Influencia del polimorfismo Val158Met del gen de la catecol O-metiltransferasa (COMT) sobre la disfunción cognitiva y la percepción de fatiga en pacientes con fibromialgia

Introducción y objetivos de la investigación. En la actualidad, el dolor se define como una sensación desagradable generada por un daño real o potencial. En algunos casos, el dolor puede mantenerse en el tiempo generando trastornos de dolor crónico que tienen consecuencias no solo sanitarias sino también económicas, sociales y emocionales. Dentro de los trastornos de dolor crónico, el síndrome de fibromialgia es uno de los más prevalentes. A pesar de tratarse de una enfermedad crónica que ha suscitado mucha atención, no sólo desde el ámbito sanitario sino también desde el investigador, la etiología de la fibromialgia es aún una cuestión abierta, no existiendo un tratamiento estandarizado. Entre los factores que se han reportado como predisponentes de la enfermedad se encuentran los factores genéticos, aunque no se descarta la influencia de otros factores sociales o ambientales. Concretamente, el polimorfismo rs4680/Val158Met del gen de la catecol O-metiltransferasa (COMT) se ha asociado de forma consistente con la severidad del dolor, la ansiedad o la depresión en fibromialgia. Pese a esta evidencia, los estudios que han investigado la relación entre los diferentes genotipos del gen de la COMT y otros síntomas físicos y afectivos, como la fatiga o el miedo al dolor, son mucho más escasos. De forma similar, la relación entre factores genéticos y la disfunción cognitiva en fibromialgia no ha sido abordada hasta la fecha. Así, el objetivo de la presente Tesis Doctoral es explorar la relación entre los factores genéticos (específicamente los genotipos de la COMT) y los síntomas físicos, afectivos y cognitivos (memoria de trabajo) utilizando diversas metodologías, como test psicológicos y neuropsicológicos, así como técnicas de registro de la actividad eléctrica cerebral (PER).

Método. Para estudiar esta relación entre los genotipos del polimorfismo Val158Met/rs4680 del gen de la COMT y los diferentes síntomas que son prevalentes en la fibromialgia (síntomas físicos, afectivos y cognitivos) se llevaron a cabo tres estudios. En el primero de ellos, participaron un total de 185 mujeres, 108 mujeres diagnosticadas de fibromialgia y 77 mujeres sin dolor crónico. Se administraron una serie de test psicológicos y escalas visuales-analógicas para evaluar síntomas físicos y afectivos. Específicamente, para evaluar el nivel de depresión se utilizó el Inventario de Depresión de Beck (BDI), mientras que el Cuestionario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI-R/STAI-E) se administró para evaluar la sintomatología de ansiedad. El catastrofismo se evaluó mediante la Escala de Catastrofismo ante el dolor (PCS), el miedo al dolor con el Cuestionario de Miedo al Dolor (FPQ-III) y se usó la Escala Tampa de kinesiofobia (TSK) para la valoración de síntomas sobre miedo al movimiento. Finalmente, los síntomas físicos de dolor y la fatiga se evaluaron con escalas visuales-analógicas (VAS de dolor y VAS de fatiga). En el segundo estudio se emplearon diversas pruebas neuropsicológicas para explorar el rendimiento en memoria de trabajo espacial y verbal de pacientes con fibromialgia y controles sanos. Concretamente, las 167 mujeres que participaron (86 tenían diagnóstico de fibromialgia y 81 mujeres sanas emparejadas en nivel educativo y edad) completaron las tareas de memoria de trabajo incluidas en la escala Weschler de Memoria III (WMS-II): Letras y Números y Localización espacial. Finalmente, en el tercer y último estudio que compone la presente Tesis Doctoral, se exploró la dinámica neural espacio-temporal asociada al procesamiento de memoria de trabajo mediante potenciales-evento relacionados (PER). Para ello, se diseño un paradigma experimental basado en una tarea N-back espacial. Participaron 51 mujeres con fibromialgia y 51 mujeres sanas. A todas las participantes (pacientes y controles) de los estudios se les recogió una muestra de saliva con el objetivo de genotipar el gen de la COMT, permitiendo así explorar la relación entre estos genotipos y los síntomas físicos, afectivos y cognitivos recogidos en los diferentes estudios.

Resultados. En el primer estudio, los resultados mostraron que las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Met/Met reportaron mayores niveles de fatiga que las pacientes portadoras del genotipo heterocigoto (Met/Val). Sin embargo, no se observaron diferencias en los niveles de fatiga autoinformada entre las pacientes portadoras de los genotipos Met/Met y Val/Val. Los resultados más relevantes de este estudio mostraron que los niveles de miedo al dolor médico modularon la relación entre el alelo de metionina (Met/Met o Met/Val) y la fatiga reportada en las pacientes con fibromialgia. Este efecto de moderación no se encontró para las pacientes portadoras del genotipo Val/Val. En el segundo estudio, los resultados obtenidos convergen con la literatura previa, confirmando la presencia de disfunción cognitiva en memoria de trabajo en pacientes con fibromialgia. De forma más interesante, nuestros resultados mostraron una influencia significativa del gen de la COMT (polimorfismo Val158Met) sobre el rendimiento en memoria de trabajo de las pacientes. Así, las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val mostraron significativamente peores puntuaciones que aquellas participantes del grupo control portadoras del mismo genotipo. Este efecto se dio para las pruebas de Span de Localización Espacial en orden inverso, puntuación directa de Localización Espacial en orden inverso, puntuación total de Localización Espacial (suma de las puntuaciones en Localización Espacial en orden directo y orden inverso) y el Índice de Memoria de Trabajo de la WMS-III. Además, las pacientes con fibromialgia homocigotas para valina (Val/Val) obtuvieron significativamente peores puntuaciones en Localización Espacial en orden inverso y puntuación total de Localización Espacial que las pacientes heterocigotas (Met/Val). Finalmente, los resultados del tercer estudio indicaron que la ejecución de la tarea N-back espacial llevó a las pacientes con fibromialgia a mostrar mayores tiempos de reacción, así como mayor porcentaje de errores que las participantes del grupo control. Además, los genotipos del polimorfismo Val158Met/rs4680 del gen de la COMT fueron capaces de modular la actividad electrofisiológica durante la tarea N-back espacial. Concretamente, las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val exhibieron una mayor amplitud del componente P2 frontocentral en comparación con los portadores del mismo genotipo en el grupo control. Inesperadamente, nuestros datos no confirmaron la relación entre los genotipos del gen de la COMT y la modulación de la amplitud del componente P3 en ninguna región del cuero cabelludo.

Conclusiones. Los resultados expuestos en la presente investigación aportan evidencia sobre la influencia de los genotipos del polimorfismo rs4680/Val158Met del gen de la COMT sobre la diferente sintomatología del síndrome de fibromialgia. Resumidamente, el genotipo Met/Met del gen de la COMT se ha asociado con la presentación más grave de síntomas de fatiga en el síndrome. Además, los síntomas afectivos, como el miedo al dolor, pueden modular la presentación de la fatiga en pacientes genéticamente predispuestos (portadores del alelo Met). Por otra parte, por primera vez se testó la influencia de los genotipos del gen de la COMT sobre los síntomas de tipo cognitivo mostraron un patrón distinto. En este caso, el genotipo Val/Val en pacientes con fibromialgia es el que se ha vinculado con una mayor disfunción cognitiva, como muestran nuestros datos en las tareas de memoria de trabajo espacial. Este patrón diferente podría estar explicado por el efecto fisiológico tan amplio y variado asociado al gen de la COMT y que afectaría de forma diferente a los distintos síntomas más prevalentes en la enfermedad. Además, el genotipo Val/Val no solo se asocia con peor rendimiento conductual en tareas de memoria de trabajo, sino con un patrón electrofisiológico reflejado por una mayor amplitud del componente P2 en pacientes con fibromialgia homocigotas para valina. Esta influencia del genotipo parece ser más evidente en los subprocesos de memoria de trabajo asociados a la atención ejecutiva, vinculados a la modulación de amplitud de P2. Sin embargo, la puesta en marcha de subprocesos de cambio y actualización de información en la memoria de trabajo no parecen ser sensibles al efecto de los distintos genotipos del gen de la COMT. En conjunto, nuestros datos podrían explicar en parte la extensión y variabilidad en la gravedad de los síntomas que presentan las pacientes con fibromialgia y podrían ayudar a establecer subgrupos o perfiles de pacientes con los que poder establecer intervenciones más ajustadas a las características de las pacientes. Así mismo, los hallazgos obtenidos sugieren la importancia de los aspectos cognitivos en la enfermedad y la necesidad de profundizar en el conocimiento sobre la extensión y naturaleza de estos síntomas.

Los estudios incluidos en el trabajo a Tesis Doctoral se han desarrollado gracias a diversos proyectos de investigación financiados por organismos públicos tanto nacionales como autonómicos: “Mecanismos cerebrales relacionados con los sesgos de atención hacia la información negativa en fibromialgia: tratamiento mediante neurofeedback con RMf” (PSI2017-85241-R), “El estudio de la emoción humana y su aplicación a poblaciones con dificultades de adaptación en el ámbito personal y social (S2015/HUM-3327 EMO-CM)” y “Proyecto Sapientia: En busca del Conocimiento General en la Cultura Global” (SAPIENTIA-CMH2019/HUM-5705)”.

La presente Tesis Doctoral comienza con una introducción general de los aspectos más relevantes del dolor, así como su percepción. Posteriormente, se presentan de forma detallada las características del síndrome de fibromialgia, la definición de la enfermedad, los criterios diagnósticos, prevalencia, así como sus aspectos clínicos más relevantes. Posteriormente, se reserva un apartado a la disfunción cognitiva de la enfermedad y, en concreto a las alteraciones en memoria de trabajo, como un elemento clave en la presentación de la enfermedad. A continuación, se define la memoria de trabajo, se describen algunos modelos y la relación de este proceso cognitivo con la actividad neural subyacente, tanto en pacientes como en la población general. Para finalizar el primer apartado, se presentan los datos relativos a la influencia de los factores genéticos, específicamente en relación entre el gen de la COMT, el síndrome de fibromialgia, la memoria de trabajo y los potenciales evento-relacionados. Después de los objetivos (generales y específicos) e hipótesis planteadas, se presentan los tres experimentos que componen la actual Tesis Doctoral, los cuales siguen la misma estructura. Tras una breve introducción, se presenta de forma más extendida la metodología y los resultados, para finalizar con una discusión sobre los aspectos relevantes de cada investigación. Para finalizar la Tesis, se incluye un apartado de discusión general y conclusiones sobre los resultados reportados en los tres estudios. Las dos publicaciones derivadas de los estudios 1 y 2 que han sido aceptadas en el momento de finalizar el manuscrito, se adjuntan como Anexos Anexo 1 y Anexo 2.