SEGUNDO ESTUDIO

Efectos de los genotipos de la COMT sobre el rendimiento en memoria de trabajo en pacientes con fibromialgia.

4.1. INTRODUCCIÓN

Las evidencias neurobiológicas reunidas en la última década han establecido que la dopamina desempeña un papel crucial en los mecanismos de neurotransmisión que sostienen las operaciones mentales implicadas en el procesamiento de la memoria de trabajo (Cassidy et al., 2016; Cools y D’Esposito, 2009, 2011; D’Esposito y Postle, 2015; Gelao et al., 2014; Gosso et al., 2008; Kellendonk et al., 2006; Sambataro et al., 2009; Zhang et al., 2007). En consonancia con esto, mientras que la eliminación de dopamina en la corteza prefrontal (CPF) se ha relacionado con la aparición de déficits en la memoria de trabajo (Brozoski et al., 1979; Naef et al., 2017; Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991), la administración de fármacos agonistas de la dopamina (Ej, pergolida o bromocriptina) se ha asociado a una mejora de dichos procesos (D. Kimberg y otros, 1997; D. Kimberg y D’Esposito, 2003; Luciana y Collins, 1997; Mehta y otros, 2001; Müller y otros, 1998).

La catecol O-metiltransferasa (COMT) es una enzima que interviene en la catabolización de varios neurotransmisores catecolamínicos, como la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina (Lee et al., 2015; Markett et al., 2010; D. J. Park, Kim, Nah, Lee, Kim, Lee, Hong, Kim, Lee, Kim, Joung, & Lee, 2016). En concreto, se ha informado de que esta enzima también regula la cantidad de dopamina en el CPF (Durstewitz & Seamans, 2008; Markett et al., 2010), la amígdala, la corteza entorrinal o el hipocampo (Bannon & Roth, 1983; Bertolino, Rubino, et al., 2006; Smolka et al., 2005) regiones pertenecientes a la red neuronal que subyace al procesamiento de la memoria de trabajo. Uno de los polimorfismos de nucleótido simple (SNP) del gen de la COMT más estudiados es el polimorfismo rs4680, que surge por una sustitución, en el codón 158, de valina (Val) por metionina (Met) (García-Fructuoso et al., 2006). Este cambio hace que la enzima codificada por el gen tenga aproximadamente 1/4 menos de actividad (Nagel et al., 2008), influyendo, a su vez, en la disponibilidad de dopamina dentro de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) (J. Chen et al., 2004). Varios estudios experimentales han demostrado que el rendimiento en tareas de memoria de trabajo puede diferir como consecuencia de ser portador de diferentes alelos de este gen (Aguilera et al., 2008; Bertolino, Blasi, et al., 2006; Bruder et al., 2005; de Frias et al., 2005; Goldberg et al., 2003; Mattay et al., 2003; Meyer-Lindenberg et al., 2006). Se ha informado de que los sujetos portadores de alelos Met mostraban un mejor funcionamiento en tareas de memoria de trabajo verbal y visuoespacial (Aguilera et al., 2008; Bruder et al., 2005; Goldberg et al., 2003), y menos errores perseverativos en el Test de Clasificación de Tarjetas de Wisconsin (WCST) que los portadores de Val (Egan et al., 2001; Malhotra et al., 2002). Estos datos también parecen tener un correlato neurofisiológico, ya que los estudios de neuroimagen han mostrado que los portadores de Val exhibían una disminución de los niveles de dopamina dentro del CPF, reduciendo la eficiencia de la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) de esta región cerebral en comparación con la de los portadores de Met (de Frias et al., 2005; Egan et al., 2001), y también se refleja en el pobre rendimiento de los portadores de Val en las pruebas de memoria de trabajo (Bertolino, Blasi, et al., 2006). Estos resultados también se han replicado en pacientes crónicos, como los que sufren trastorno de estrés postraumático o esquizofrenia (Díaz-Asper et al., 2008; Egan et al., 2001; Matsuzaka et al., 2017; Mestrovic et al., 2018), lo que ha llevado a considerar este gen como una diana terapéutica para mejorar los síntomas cognitivos (Tunbridge et al., 2006).

El gen de la COMT ha sido ampliamente estudiado con respecto a los síntomas afectivos y relacionados con el dolor de los síndromes de dolor crónico, como la fibromialgia (Barbosa et al., 2012; Cohen et al., 2009; Fernández-De-Las-Peñas et al., 2012; Martínez-Jauand et al., 2013). La evidencia experimental ha sugerido que los pacientes con fibromialgia portadores de los dos alelos Met del gen COMT tenían un mayor número de puntos sensibles (Cohen et al., 2009), mayor sensibilidad a la estimulación dolorosa (Barbosa et al., 2012; Martínez-Jauand et al., 2013) y, además, una mayor gravedad de la sintomatología depresiva y ansiosa que los portadores de Val (Desmeules et al., 2014; Fernández-De-Las-Peñas et al., 2012; Martínez-Jauand et al., 2013).

Junto con los síntomas afectivos y físicos, las quejas subjetivas sobre el funcionamiento cognitivo (englobadas bajo el término fibrofog (Kravitz & Katz, 2015)) son uno de los principales síntomas en la fibromialgia (Wolfe et al., 2010, 2016). Se ha propuesto que las alteraciones cognitivas son más incapacitantes que el propio dolor (Arnold et al., 2008). Sistemáticamente, la evidencia neuropsicológica ha demostrado que los pacientes con fibromialgia presentan una disfunción cognitiva significativa en comparación con los participantes sanos de control en diferentes dominios, como la atención (Borg et al., 2015; Carrillo de la Peña et al., 2006; González et al., 2010), la velocidad de procesamiento (Leavitt y Katz, 2006), el funcionamiento ejecutivo (Kim et al., 2012; Mercado et al., 2013; Samartin-Veiga et al., 2019; Verdejo-García et al., 2009; Walteros et al., 2011) y la teoría de la mente (Di Tella et al., 2015). Notablemente, se ha sugerido que estas deficiencias podrían explicarse mejor por alteraciones en los procesos de la memoria de trabajo (Akdoǧan et al., 2013; Bertolucci & Oliveira, 2013), donde estos hallazgos fueron particularmente sólidos (Gelonch et al., 2017; Tesio et al., 2015).

Sin embargo, a pesar de la relación frecuentemente reportada entre el deterioro de la memoria de trabajo y la fibromialgia, el efecto de los índices biológicos (es decir, el gen de la COMT) relacionados con la disponibilidad de la dopamina en los recursos cognitivos en estos pacientes no ha sido explorado hasta la fecha. Pruebas experimentales previas procedentes de estudios de morfometría basada en vóxeles (Wood et al., 2009) han mostrado claros descensos en la densidad de la materia gris cerebral en pacientes con fibromialgia dentro de regiones relacionadas con el procesamiento de la memoria de trabajo, como el giro hipocampal y la corteza cingulada anterior (CCA) (Bush et al., 2000; Owen et al., 2005). Además, estos cambios en la materia gris cerebral se han relacionado con la presencia de anomalías en el metabolismo de la dopamina en la fibromialgia (Wood et al., 2009). En línea con estos hallazgos, algunos autores han señalado recientemente la necesidad de explorar la relación entre la dopamina y los procesos cognitivos en el dolor crónico (Albrecht et al., 2016). Esta evidencia acumulada nos lleva a sugerir que la COMT, como marcador genético implicado en la disponibilidad de la dopamina, podría ser una diana útil para caracterizar mejor la disfunción cognitiva en la fibromialgia.

En resumen, esta investigación tuvo como objetivo explorar la relación entre los diferentes genotipos de la COMT y la disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia. Para ello, se analizó el SNP rs4680 del gen de la COMT en pacientes con fibromialgia y en participantes sanos y se midió su rendimiento en pruebas neuropsicológicas de procesamiento de la memoria de trabajo. Basándonos en hallazgos anteriores, esperábamos confirmar la presencia de un deterioro cognitivo en la fibromialgia. Además, planteamos la hipótesis de que este funcionamiento neuropsicológico alterado en relación con el procesamiento de la memoria de trabajo sería aún peor en aquellos pacientes portadores del genotipo Val/Val del SNP rs4680 que en los portadores del alelo Met.

4.2. MATERIALES Y MÉTODO

4.2.1. Cálculo del tamaño muestral

Para calcular el número de participantes necesarios para este estudio, se utilizó el software G*Power (Faul et al., 2007). Este software permite determinar el tamaño de la muestra necesario para obtener una determinada potencia estadística. En este estudio, el tamaño de la muestra se calculó utilizando la potencia estadística a priori de 1 – β = 0.80 para un tamaño del efecto medio. El tamaño total de la muestra obtenido para esta potencia estadística fue de 158 sujetos. Esperábamos que el 10% de los datos de los participantes se perdieran durante el procedimiento experimental; por lo tanto, decidimos aumentar el tamaño total de la muestra a 173. Se perdieron los datos de seis sujetos porque no completaron todas las pruebas; por lo tanto, ciento sesenta y siete mujeres caucásicas participaron en el experimento. Ochenta y seis eran pacientes con fibromialgia y ochenta y uno eran participantes de controles sanas.

4.2.2. Participantes

Las pacientes con fibromialgia fueron reclutadas de la Asociación de Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica (AFYSYFACRO) y de la Asociación de Fibromialgia de Pinto (AFAP) de la Comunidad de Madrid (España). Todas cumplían los criterios de diagnóstico propuestos por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 2010 (Wolfe et al., 2010). El diagnóstico de fibromialgia fue realizado por diferentes reumatólogos entre los distintos hospitales públicos de la Comunidad de Madrid. Las participantes sanas fueron reclutadas por correo electrónico, por anuncios publicados a lo largo de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos y entre las amigas de las pacientes con fibromialgia. Toda la muestra tenía entre 35 y 67 años. Las participantes sanas se seleccionaron de forma que la edad y el nivel educativo coincidieran con los de las pacientes. Las participantes sanas no padecían ninguna condición de dolor crónico. Todas las participantes tenían una vista normal o corregida a normal y la capacidad de leer y escribir en español en el nivel equivalente a octavo grado en inglés. No se encontraron diferencias en cuanto a la edad (F_(1,165) = 0.001, p = 0.975) o el nivel educativo (χ² (3) = 3.305, p = 0.347) entre los dos grupos de participantes. No tenían antecedentes de trastornos psiquiátricos (es decir, psicosis, trastornos de la personalidad o abuso/dependencia de sustancias) ni enfermedades neurológicas. Las participantes de sanas no padecían ninguna condición de dolor crónico. Las pacientes que tomaban medicamentos seguían haciéndolo tanto por prescripción médica como por consideraciones éticas. La mayoría de las pacientes tomaban analgésicos, antidepresivos y benzodiacepinas.

4.2.3. Procedimiento

Los datos de toda la muestra se recogieron en la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos (Madrid). Una vez en el laboratorio, las participantes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el experimento. Posteriormente, se recogieron los datos demográficos, la información clínica y la información sobre el consumo de fármacos. Una vez recopilada toda esta información, se procedió a la evaluación neuropsicológica siempre en el mismo orden por parte de un psicólogo experto. Por último, se recogieron muestras de saliva de todas las participantes según el protocolo del fabricante. Cada sesión duró aproximadamente entre 45 y 60 minutos.

4.2.4. Medidas de autoinforme y evaluación psicológica del dolor

Las participantes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el experimento. El Comité de Ética de la Investigación del Rey Juan Carlos aprobó este estudio (ref: 201000100011550), que siguió todos los requisitos de este comité. Posteriormente, las participantes completaron algunos instrumentos de autoinforme en su versión validada en español. Toda la muestra cumplimentó el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger et al., 1982). El STAI es un cuestionario de autoinforme compuesto por 20 ítems para medir la Ansiedad Rasgo y 20 ítems para la Ansiedad Estado que van de 0 a 60 (asignando posteriormente una puntuación centil). Los valores reportados de Cronbach fueron de 0.93 para la Ansiedad Rasgo y de 0.87 para las subescalas de Ansiedad Estado (Spielberger et al., 1982). También se administró el Inventario de Depresión de Beck (BDI) (Sanz et al., 2003) a todos los participantes para medir los síntomas depresivos. Esta escala tiene puntuaciones que van de 0 a 63. Los valores de Cronbach para este test son de 0.87 (Sanz et al., 2003). Además, las pacientes con fibromialgia completaron la versión española del Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ-S) (Rivera y González, 2004), un cuestionario específico para evaluar el estado de salud y funcional actual de las pacientes con fibromialgia con una puntuación que oscila entre 0 y 80. Justo antes de comenzar el experimento, se aplicó una escala visual analógica (EVA) que iba de 0 (ningún dolor) a 10 (el peor dolor imaginable) para controlar el nivel de dolor sufrido por los participantes en la semana anterior, incluido el día de la prueba. El Cronbach reportado para esta prueba es de 0.82 (Rivera y González, 2004). Las pacientes con fibromialgia mostraron mayores puntuaciones en depresión (F_(1,165) = 111.431, p = 0.001, η²_p = 0.403), ansiedad estado (F_(1,165) = 11.534, p = 0.001, η²_p = 0.065), ansiedad rasgo (F_(1,165) = 51.981, p = 0.001, η²_p = 0.240) y EVA de dolor (F_(1,165) = 329.208, p = 0.001, η²_p = 0.666) que las participantes controles sanas. Los datos relativos a las variables psicológicas se muestran en la Tabla 4.1, junto con la información sobre el consumo de fármacos y las características sociodemográficas.

4.2.5. Pruebas neuropsicológicas de memoria de trabajo

El funcionamiento de la memoria de trabajo se evaluó mediante dos pruebas neuropsicológicas diferentes. Ambas pruebas forman parte del Índice de Memoria de Trabajo (WMI) perteneciente a la versión española de la Escala de Memoria Wechsler III (WMS-III) (Wechsler, 2004). Este índice permite obtener una medida del rendimiento del individuo en diferentes tareas que requieren atender, retener y procesar información en la memoria, y posteriormente generar una respuesta en función de esa información (Wechsler, 2004). El WMI se calcula a partir de las puntuaciones obtenidas en el Test de Localización Espacial (SST) y Test de Letras y Números (LNST). Estas pruebas fueron seleccionadas porque han sido consideradas como medidas validadas y estandarizadas de las funciones verbal y visual-espacial del funcionamiento de la memoria de trabajo. Para estas pruebas se han reportado valores de Cronbach entre 0.85 y 0.99 (Iverson, 2001).

El SST de la WMS-III evalúa la memoria de trabajo espacial inmediata (Tirapu-Ustárroz et al., 2005). Esta tarea es una versión modificada del clásico Block-Tapping Test de Corsi (Corsi, 1973) y se ha utilizado previamente en pacientes crónicos con alteraciones en la memoria de trabajo (Barrantes-Vidal et al., 2007; Manglam et al., 2010). A las participantes se les presentó un tablero en el que se fijó un conjunto de diez cubos. En el tablero, todos los cubos tenían escritos números del 1 al 10 que sólo podía ver el examinador. El SST se aplicó dos veces, una hacia delante y otra hacia atrás (véase la figura 4.1). En la aplicación hacia delante, se pedía a las participantes que repitieran en el mismo orden la secuencia realizada previamente por el examinador al tocar los cubos. La primera secuencia presentada a las participantes comenzaba con una secuencia de tres cubos. Se aplicaron dos ensayos para cada longitud de la serie. El SST terminaba cuando las participantes no lograban reproducir los dos ensayos de la misma serie. Para la aplicación hacia atrás, se pidió a las participantes que repitieran la secuencia, pero en orden inverso (es decir, hacia atrás). Mientras que la realización de la versión hacia delante requiere la puesta en marcha de varios procesos como la codificación, la demora en la memoria y la ejecución de alternativas de respuesta, la aplicación hacia atrás requiere la activación de procesos ejecutivos como la manipulación de la información (Mammarella y Cornoldi, 2005). El rendimiento en esta prueba se midió registrando las siguientes puntuaciones: span del SST hacia adelante (número máximo de ensayos correctos realizados en la aplicación hacia adelante; puntuación que va de 0 a 9), puntuación del SST hacia adelante (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en orden directo con una puntuación que va de 0 a 16), span del SST hacia atrás (número de ensayos correctos realizados en la aplicación hacia atrás; del mismo modo que en la aplicación hacia delante, el rango de puntuación era de 0 a 9), puntuación de SST hacia atrás (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en la aplicación hacia atrás con una puntuación que iba de 0 a 16) y puntuación total de SST (suma de la puntuación de SST hacia delante y la puntuación de SST hacia atrás, cuyo rango de puntuación era de 0 a 32).

El LNST se utilizó para evaluar la memoria de trabajo verbal. El examinador presentaba verbalmente a las participantes una serie de ítems compuestos por letras y números desordenados, y se les indicaba que las reprodujeran en un orden específico: primero, los números del más pequeño al más grande, seguidos de las letras en orden alfabético. Las longitudes de las series de LNST se incrementaron gradualmente, empezando por longitudes de dos elementos y terminando con series que incluían ocho elementos (por ejemplo, dos elementos: L-2 (2-L); ocho elementos: 7-M-2-T-6-F-9-A (2-6-7-9-A-F-M-T). El mismo criterio aplicado en la prueba el SST para detener su aplicación se adoptó también para la prueba del LNST (es decir, terminaba cuando los participantes fallaban dos elementos consecutivos pertenecientes a la misma longitud de secuencia). Esta escala ha demostrado ser sensible para explorar los trastornos de la memoria de trabajo en diferentes síndromes crónicos (Gold, 1997; Shannon et al., 2011). Para esta prueba se calcularon dos medidas de memoria diferentes: el span de LNST (número máximo de elementos recordados correctamente; puntuación que va de 0 a 8) y la puntuación de LNST (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en esta tarea; puntuación que va de 0 a 21). Por último, la puntuación total del WMI (puntuación que oscila entre 50 y 150) se calculó también computando las puntuaciones totales de las pruebas LNST y SST.

4.2.6. Genotipado del gen de la COMT

Las muestras de saliva se recogieron en tubos de recogida según procedimientos estandarizados. Se pidió a los participantes que no comieran, bebieran o masticaran chicle durante una hora antes de la recogida de muestras. Inmediatamente después de la recogida, las muestras se almacenaron a -20°C hasta su análisis. El ADN genómico se extrajo de 5 ml de saliva utilizando un kit REALPURE Saliva RBMEG06 (Durviz, Valencia, España) según el protocolo del fabricante. El ADN resultante se diluyó a 100-1000 ng/gμl, utilizando tampón 1×Tris-EDTA (TE) (Sigma-Aldrich, Dorset, Reino Unido) y se evaluó su pureza y concentración utilizando un espectrofotómetro NanoDrop^TM ND1000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Los polimorfismos de la COMT se genotiparon mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real utilizando sondas TaqMan® prediseñados para polimorfismos rs4680 (Thermo Fisher Scientific Inc, Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Las sondas TaqMan® utilizan la química de la nucleasa TaqMan® 5′ para amplificar y detectar polimorfismos específicos en muestras de ADN genómico purificado. Cada ensayo permite el genotipado de individuos para un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Cada ensayo de genotipado TaqMan® SNP contiene (A) cebadores forward y reverse específicos de la secuencia para amplificar la secuencia polimórfica de interés y (B) dos sondas TaqMan® minor groove binder (MGB) con quenchers no fluorescentes (NFQ): una sonda marcada con VIC^TM para detectar la secuencia del alelo 1 y una sonda marcada con FAM^TM para detectar la secuencia del alelo 2. La amplificación se realizó con un sistema de detección de secuencias ABI Prism 7000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido) en la Unidad de Genómica del Centro de Apoyo Tecnológico (CAT) de la Universidad Rey Juan Carlos. Todos los genotipos se determinaron por duplicado.

4.2.7. Análisis de datos

La distribución normal de las variables dependientes se comprobó mediante el índice de curtosis y asimetría respecto al error estándar. Este índice para cada variable estaba entre +2 y -2, lo que confirmaba que las puntuaciones no violaban el supuesto de normalidad (DeCarlo, 1997; Ryu, 2011).

Se utilizó una prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución estadística de los genotipos de la COMT tanto en las pacientes con fibromialgia como en las participantes sanas, con el fin de verificar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).

Para explorar el efecto potencial del polimorfismo rs4680 del gen de la COMT (las participantes se agruparon en tres genotipos diferentes: Met/Met, Val/Val y Met/Val) sobre el funcionamiento de la memoria de trabajo, se realizaron ANOVAs de dos vías. Se consideraron como variables dependientes el span del SST hacia delante, la puntuación del SST hacia delante, el span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia atrás, la puntuación total de la SST, el span del LNST, la puntuación del LNST y el WMI, mientras que los genotipos de la COMT (Met/Met, Val/Val y Met/Val) y los grupos (dos niveles: participantes con fibromialgia y sanas) se establecieron como factores. Las comparaciones post hoc para determinar la significación de los contrastes entre pares se realizaron utilizando el ajuste de Bonferroni (alfa = 0.05) para controlar la tasa de error de tipo I. Los tamaños del efecto se calcularon utilizando el método de eta-cuadrado parcial (η²_p) sólo para los análisis significativos. También se estimó la potencia estadística utilizando la potencia observada (1 − β), sólo para las interacciones significativas.

Además, la asociación entre las puntuaciones del cuestionario clínico y el rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo se exploró de dos maneras. En primer lugar, a nivel exploratorio, se determinaron las correlaciones de Pearson (r). En segundo lugar, para comprobar si los efectos en las pruebas de memoria de trabajo se debían estrictamente a los genotipos de la COMT y no estaban influidos por las diferencias en las puntuaciones clínicas entre los grupos, se realizó una serie de ANCOVAs. Así, las variables clínicas que se asociaron significativamente con los resultados neuropsicológicos se introdujeron en estos análisis como covariables (es decir, depresión, ansiedad y dolor) para neutralizar su posible influencia en los resultados estadísticos. Los tamaños del efecto se calcularon mediante el método de eta-cuadrado parcial (η²_p). Se utilizó un nivel de significación de 0.05 (dos colas) para todos los análisis estadísticos en los que fueron significativos.

Como se ha informado anteriormente, las benzodiacepinas y los antidepresivos podrían tener diferentes efectos sobre la cognición (Pariente et al., 2016). Para tener en cuenta esto, se realizaron varios análisis de control a través de ANOVAs sobre las puntuaciones de la memoria de trabajo, incluyendo únicamente a las pacientes con fibromialgia que utilizaban y no utilizaban determinados medicamentos. Introdujimos los fármacos psicotrópicos (benzodiacepinas y antidepresivos) como factores, mientras que las medidas de memoria de trabajo fueron variables dependientes. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SPSS (v.25.0; SPSS Inc., Chicago; IL).

4.3. RESULTADOS

4.3.1. Frecuencias del polimorfismo de la COMT

Se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución de los genotipos con el fin de comprobar el HWE. La distribución de frecuencias del polimorfismo COMT rs4680 cumplía el HWE tanto en las participantes sanas (χ² = 0.351, p = 0.553) como en las pacientes con fibromialgia (χ² = 0.04, p = 0.825). Los datos estadísticos relacionados con las distribuciones de frecuencia de genotipos y alelos del gen de la COMT considerando cada grupo de participantes se muestran en la Tabla 4.2.

4.3.2. Efectos estadísticos en la evaluación neuropsicológica

Los ANOVAs revelaron un efecto principal del grupo, donde las pacientes con fibromialgia mostraron puntuaciones significativamente más bajas que las participantes sanas en la mayoría de las medidas de memoria de trabajo: puntuación del LNST (F_(1,161) = 6.603, p = 0.011, η²_p = 0.039), span del SST hacia delante (F_(1,161) = 6.712, p = 0.010, η²_p = 0.040), puntuación del SST hacia delante (F_(1,161) = 6.495, p = 0.012, η²_p = 0.039), span del SST hacia atrás (F_(1,161) = 5.343, p = 0.022, η²_p = 0.032), puntuación del SST hacia atrás (F_(1,161) = 6.618 p = 0.011, η²_p = 0.039), puntuación total del SST (F_(1,161) = 9.080, p = 0.003, η²_p = 0.053) y WMI (F_(1,161) = 9.709, p = 0.002, η²_p = 0.057). Sólo las puntuaciones relacionadas con el span del LNST no arrojaron diferencias significativas entre ambos grupos (F_(1,161) = 1.126, p = 0.327).

4.3.3. Efectos de interacción entre genotipos de la COMT y el grupo de participantes sobre el rendimiento en memoria de trabajo

Las puntuaciones medias de las pruebas de memoria de trabajo verbal y espacial de cada grupo de participantes se muestran en la Tabla 4.3. En cuanto a la interacción entre los genotipos de la COMT y el grupo, los ANOVAs mostraron diferencias estadísticamente significativas para la puntuación del SST hacia atrás (F_(2,161) = 5.543, p = 0.005, η²_p = 0.064, 1 − β = 0.849) y la puntuación total del SST (F_(2,161) = 4.921, p = 0.008, η²_p = 0.058, 1 − β = 0.801). En ambos casos, los análisis post hoc mostraron un patrón de diferencias similar. En concreto, las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val mostraron puntuaciones significativamente más bajas que las portadoras del genotipo Val/Val pertenecientes al grupo de sanas (p = 0.001 para la comparación de la puntuación del SST hacia atrás y la puntuación total del SST), como también puede verse en la Figura 4.2. También encontramos una diferencia significativa para el grupo de fibromialgia entre las pacientes portadoras de los genotipos Val/Val y Met/Val (p = 0.03 para la puntuación del SST hacia atrás y p = 0.014 para la puntuación total del SST). En concreto, las portadores del genotipo Val/Val obtuvieron peores resultados en ambas medidas neuropsicológicas que las pacientes portadores de otros genotipos. Además, también se encontró un efecto de interacción entre el genotipo de la COMT y el grupo para el span del SST hacia atrás (F_(2,161) = 4.013, p = 0.020, η²_p = 0.047, 1 − β = 0.710). Los análisis post hoc revelaron una diferencia significativa entre los grupos de fibromialgia y sanas que sólo se dio en los participantes portadores del genotipo Val/Val (p = 0.001). En este caso, las pacientes con fibromialgia mostraron un rendimiento inferior al de las participantes sanas (véase la Figura 4.2). Por último, encontramos una interacción estadísticamente significativa entre el genotipo de la COMT y el grupo para el WMI (F_(2,161) = 4.095, p = 0.018, η²_p = 0.048, 1 − β = 0.720). Los análisis post hoc mostraron que el grupo de fibromialgia puntuó menos que las participantes sanas. Esta diferencia se obtuvo tanto para los portadores del genotipo Val/Val (p = 0.007) como del genotipo Met/Met (p = 0.014) (Tabla 4.3). Ninguna otra comparación arrojó resultados significativos para el span del LNST, la puntuación de LNST, el spam del SST hacia adelante y la puntuación del SST hacia adelante. Además, no se encontró ningún efecto principal del gen de la COMT.

4.3.4. Relación entre variables clínicas y las puntuaciones de los test neuropsicológicos

Como se mencionó en la sección de análisis de datos, se evaluó la relación entre las puntuaciones obtenidas en los cuestionarios clínicos y los resultados de las pruebas de memoria de trabajo en términos de correlaciones de Pearson (véase la Tabla 4). La ansiedad rasgo (STAI-Rasgo) se correlacionó negativamente con el número de ensayos correctos realizados en la prueba de amplitud espacial (Span del SST hacia delante) (r = -0.219, p = 0.004), el número de ensayos correctos hacia atrás realizados en la prueba de amplitud espacial (Span del SST hacia atrás) (r = -0.206, p = 0.008), la puntuación de la prueba Localización Espacial en la aplicación hacia delante (Puntuación de SST hacia delante) (r = -0.209, p = 0.007) y la puntuación total de la prueba Localización Espacial (Puntuación total de SST) (r = -0.192, p = 0.013). En otras palabras, cuanto más altas eran las puntuaciones relacionadas con la ansiedad rasgo, más bajos eran el span del SST hacia delante, el span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia delante y la puntuación total del SST. Además, la depresión (BDI) y la puntuación de la prueba de Letras y Números (puntuación del LNST) (r = -0.157, p = 0.042) mostraron una asociación significativa. Estas variables también estaban inversamente correlacionadas, de modo que cuanto mayor era la depresión, menor era la puntuación del LNST. Además, la depresión y el Índice de Memoria de Trabajo (WMI) mostraron una asociación significativa (r = -0.64, p = 0.035); cuanto más bajo era el WMI, más altas eran las puntuaciones relacionadas con la depresión. Por último, los resultados de dolor se correlacionaron con el número de ensayos correctos realizados en el orden directo de la prueba de Localización Espacial (Span de SST hacia adelante) (r = -0.157, p = 0.043). El resto de los análisis no mostraron diferencias estadísticas, como puede verse en la Tabla 4.4.

A partir de los resultados proporcionados por los análisis de correlación, se realizaron ANCOVAs incluyendo como covariables las variables clínicas que mostraban una asociación significativa con las puntuaciones de la prueba de memoria de trabajo. Los análisis revelaron que las diferencias mostradas en las medidas de memoria de trabajo en función de la interacción entre los genotipos de laCOMT y el grupo eran independientes de la sintomatología clínica. En concreto, las interacciones entre los genotipos de la COMT y el grupo, después de controlar las puntuaciones en ansiedad rasgo, siguieron siendo significativas para el span del SST hacia atrás (F_(2,160) = 3.827, p = 0.024, η²_p = 0.046) y la puntuación total del SST (F_(2,160) = 4.663, p = 0.011, η²_p = 0.055). Además, el efecto de interacción entre el genotipo COMT y el grupo para el WMI tras controlar las puntuaciones de depresión también siguió siendo significativo (F_(2,160) = 4.051, p = 0.019, η²_p = 0.048). En el caso del resto de las variables significativas descritas en los análisis de correlación, mostraron consistentemente diferencias no significativas para la interacción entre los genotipos de la COMT y el grupo cuando la ansiedad rasgo (Span del SST hacia adelante (F_(2,160) = 0.790, p = 0.456) y la puntuación del SST hacia adelante (F_(2,160) = 1.606, p = 0.204)), la depresión (puntuación del LNST (F_(2.160) = 1.593, p = 0.207)) o el dolor se introdujeron como covariables (Span del SST hacia adelante (F_(2.160) = 0.885, p = 0.415)).

4.3.5. Análisis de la memoria de trabajo controlando el consumo de psicofármacos

Como hemos indicado anteriormente, las pacientes con fibromialgia suelen tener un alto consumo de medicamentos debido a su condición crónica. Algunos de estos fármacos, como los antidepresivos y las benzodiacepinas, pueden tener un impacto negativo en el rendimiento cognitivo. Por lo tanto, llevamos a cabo varios análisis de control para explorar los posibles efectos del consumo de medicamentos en el funcionamiento cognitivo dentro del grupo de fibromialgia. Se realizaron ANOVAs para los pacientes que tomaban y no tomaban benzodiacepinas o fármacos antidepresivos. Los análisis revelaron que los resultados de la memoria de trabajo no estaban significativamente influidos por los medicamentos que tomaban las pacientes con fibromialgia (véase la Tabla 4.5).

4.4. DISCUSIÓN

La presente investigación tenía como objetivo explorar la relación entre los diferentes genotipos del gen de la COMT y la disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia. Los resultados derivados de los análisis estadísticos mostraron que las pacientes con fibromialgia obtuvieron puntuaciones significativamente más bajas en las pruebas de Letras y Números y el test de Localización Espacial. Más interesante aún, nuestros hallazgos sugieren que el rendimiento, según las diferentes medidas de memoria de trabajo, podría estar modulado por los diferentes genotipos del polimorfismo rs4680 de la COMT. En concreto, las pacientes con fibromialgia que portan el genotipo Val/Val (es decir, que tienen una alta actividad de la COMT que conduce a una mayor degradación de la dopamina) mostraron un rendimiento significativamente peor en cuanto al span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia atrás, la puntuación total del SST y el índice de memoria de trabajo de la WMS-III. Hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que establece una relación entre los genotipos de la COMT y la disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia.

Como se indica en el apartado de Resultados, nuestros datos han confirmado la presencia de una clara disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia, tal y como se refleja en el bajo rendimiento según las diferentes medidas neuropsicológicas (LNST y SST). Aunque existe cierta controversia sobre la naturaleza y el alcance del deterioro cognitivo en la fibromialgia (Pidal-Miranda et al., 2018; Shmygalev et al., 2014; Suhr, 2003; Veldhuijzen et al., 2012), un amplio grupo de estudios que utilizan metodologías variadas -como pruebas neuropsicológicas (Di Tella et al., 2015; S.-H. Kim et al., 2012; Roldán-Tapia et al., 2007; Tesio et al., 2015; Walteros et al., 2011), evaluaciones de la respuesta electrofisiológica cerebral (Mercado et al., 2013; Samartin-Veiga et al., 2019) y técnicas de neuroimagen (Glass et al., 2011; Luerding et al., 2008; Seo et al., 2012)- ha evidenciado que el funcionamiento cognitivo difiere entre pacientes con fibromialgia y controles sanos. En este sentido, los datos disponibles sugieren que el deterioro cognitivo en la fibromialgia podría ser más evidente cuando las demandas cognitivas son elevadas, como ocurre en las tareas de memoria de trabajo, en las que los pacientes tienen que enfrentarse a situaciones que implican competencia de estímulos o que requieren la asignación de recursos cognitivos para procesar distintos tipos de información al mismo tiempo (Glass et al., 2011; Leavitt y Katz, 2006, 2008).

Lo que resulta más interesante en relación con los hallazgos actuales es el papel potencial del gen de la COMT como factor que contribuye al deterioro cognitivo en la fibromialgia. Sorprendentemente, nuestros datos han indicado que las pacientes portadoras del genotipo Val/Val de la COMT mostraron resultados significativamente peores en cuanto a la amplitud del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia atrás, la puntuación total del SST y el WMI en comparación con las participantes sanas portadores del mismo genotipo de la COMT. Además, observamos que las pacientes con fibromialgia homocigotas de valina obtuvieron resultados significativamente inferiores en la puntuación del SST hacia atrás y del SST total que las pacientes heterocigotas. Por último, al contrario de lo que esperábamos, el genotipo Met/Met (es decir, el de baja actividad enzimática) no se asoció con una mejora en las tareas de memoria de trabajo en la fibromialgia. Aunque faltan estudios previos que relacionen estos factores genéticos con la disfunción cognitiva en la fibromialgia, la relación entre el polimorfismo COMT rs4680 y el funcionamiento de la memoria de trabajo se ha reportado consistentemente en voluntarios sanos (Aguilera et al., 2008; Bruder et al., 2005; de Frías et al., 2005; Dumontheil et al., 2011; Goldberg et al., 2003) y en otras patologías caracterizadas por alteraciones de la memoria de trabajo como la esquizofrenia o el trastorno de estrés postraumático (Díaz-Asper et al., 2008; Egan et al., 2001; Matsuzaka et al., 2017; Mestrovic et al., 2018). Se ha demostrado que los portadores del genotipo Val/Val puntuaban sistemáticamente peor que los individuos portadores de otros genotipos en varias tareas de memoria de trabajo. Estas enfermedades crónicas se han caracterizado por anomalías de la actividad cerebral en el funcionamiento de la corteza prefrontal (CPF) mientras los pacientes realizaban tareas de memoria de trabajo (Chari et al., 2019; Manoach et al., 2000; Morey et al., 2009). Esta evidencia científica está en consonancia con los resultados derivados de un creciente conjunto de investigaciones que indican que la CPF es una región cerebral clave implicada en las alteraciones de la memoria de trabajo en la fibromialgia (Glass et al., 2011; Luerding et al., 2008; 2007; 2014; Seo et al., 2012). En este sentido, Luerding y colaboradores (2008) han informado, utilizando morfometría basada en vóxeles, que los pacientes con fibromialgia con un menor volumen de materia gris en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (CPFDL) tenían un peor rendimiento en la prueba Block-Tapping Test de Corsi, confirmando el papel crucial de las regiones cerebrales prefrontales para esta disfunción de la memoria de trabajo. Además, la variación de los niveles de dopamina en la CPF parece estar relacionada con la respuesta neuronal variable de esta región cerebral durante la realización de tareas de memoria de trabajo (De Frias et al., 2010; Egan et al., 2001; Mattay et al., 2003). Se ha sugerido que la diferente actividad enzimática de la COMT parece modular la cantidad de dopamina disponible, ejerciendo un efecto, a su vez, sobre la variabilidad interindividual en la cognición (Savitz et al., 2006). En este sentido, una elevada actividad enzimática de la COMT, como ocurre en los portadores del genotipo Val/Val (Nagel et al., 2008), conduciría a una disminución de los niveles de dopamina en la sinapsis y a una menor actividad en los receptores postsinápticos. En consecuencia, mientras que esta reducción extracelular de la disponibilidad de dopamina estaría relacionada con un empeoramiento de los procesos de memoria de trabajo, la menor actividad de la enzima COMT (es decir, el genotipo Met/Met) parece contribuir al aumento de los niveles de dopamina en la sinapsis y, a su vez, a una mayor eficiencia de la memoria de trabajo (Cools y D’Esposito, 2011). Así, se ha propuesto que el aumento de la dopamina extracelular podría mejorar los síntomas cognitivos en la fibromialgia (Stahl, 2009), debido a la implicación del sistema dopaminérgico en el deterioro cognitivo en este síndrome de dolor crónico (Ceko et al., 2012). No obstante, es importante señalar que la ejecución óptima en tareas de memoria de trabajo requeriría niveles intermedios de dopamina (niveles muy altos o bajos de dopamina tendrían efectos negativos en el rendimiento de la memoria de trabajo) (D’Esposito & Postle, 2015), ya que la relación entre la memoria de trabajo y la disponibilidad de dopamina parece seguir una forma de U invertida (Cools & D’Esposito, 2011; Cools & Robbins, 2004). Esta evidencia previa podría ayudarnos a arrojar luz sobre algunos de los resultados inesperados obtenidos aquí, como los mostrados por los pacientes portadores del genotipo Met/Met en el gen de la COMT que no obtuvieron el mejor rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo. Esto nos lleva a conjeturar que los pacientes de este subgrupo podrían tener potencialmente niveles muy elevados de dopamina, lo que podría perjudicarles para obtener un mejor rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo. Aunque estos datos deberían confirmarse en futuros estudios, nuestros resultados sugieren que la actividad enzimática de la COMT podría modular el rendimiento cognitivo de los pacientes con fibromialgia, principalmente en tareas de memoria de trabajo espacial.

La relación entre la disponibilidad de la dopamina y la disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia merece una mayor consideración. Los efectos de la actividad enzimática de la COMT sobre el rendimiento cognitivo en los pacientes con fibromialgia se observaron principalmente en aquellas medidas neuropsicológicas que implicaban capacidades de memoria de trabajo visuoespacial (es decir, el span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia atrás y la puntuación total del SST), pero no en las que evaluaban los procesos de memoria de trabajo verbal (es decir, el span del LNST y la puntuación del LNST). La cuestión que se plantea ahora es por qué ese efecto no se reflejó de forma homogénea en todo el conjunto de pruebas de memoria de trabajo aplicadas. La respuesta a esta pregunta puede admitir dos explicaciones complementarias, pero no excluyentes. En primer lugar, tanto la dificultad como la carga cognitiva de una determinada tarea son factores relevantes para detectar alteraciones en el funcionamiento de la memoria de trabajo (Covey et al., 2017; Glass, 2009; Glass et al., 2011; López Zunini et al., 2016). En este sentido, la carga cognitiva generada por las diferentes pruebas de memoria de trabajo utilizadas aquí, el LNST y el SST, parece ser diferente. Se ha reportado consistentemente que las tareas de memoria de trabajo verbal y espacial pueden ser separables por involucrar diferentes conjuntos de recursos (Handley et al., 2002; Jonides et al., 1996; Shah & Miyake, 1996). Con respecto a esto, algunos estudios han indicado que los subprocesos de mantenimiento podrían producir una carga cognitiva similar en las tareas de memoria de trabajo verbal y espacial, pero los subprocesos de actualización (que implican añadir o eliminar representaciones en la memoria de trabajo (véase Bell y colegas (2018)) podrían ser cualitativamente diferentes en ambas tareas (Watter et al., 2010). Estos autores argumentaron que los ítems irrelevantes incluidos en una secuencia de actualización de la memoria de trabajo verbal causaban mayor interferencia proactiva que los incluidos en la memoria de trabajo espacial, ya que el contenido semántico de las tareas verbales puede crear representaciones más duraderas en la memoria de trabajo que los estímulos espaciales. Por otra parte, ciertas tareas espaciales, como el Test de Localización Espacial, requieren no sólo la puesta en marcha de subprocesos de la memoria de trabajo (es decir, de actualización, codificación o mantenimiento) sino también la coordinación de procesos de planificación motora y la integración de la información espacial (Floresco et al., 1997). Esta integración no es necesaria en las tareas de memoria de trabajo verbal. En segundo lugar, se ha informado de que el circuito neural que conecta la CPF y el hipocampo es una vía crucial en las tareas de memoria de trabajo espacial y este circuito podría estar modulado por la neurotransmisión dopaminérgica cortical (Floresco et al., 1997). En esta línea, la evidencia científica de los estudios de neuroimagen ha demostrado que los portadores del genotipo Val/Val tenían una menor “fuerza de conexión” entre el hipocampo y la corteza prefrontal ventrolateral (CPFVL) mientras los sujetos realizaban una tarea de memoria visual (Bertolino, Rubino, et al., 2006). Por otra parte, los estudios en primates han mostrado un aumento de los niveles de dopamina extracelular en la CPFDL durante la realización de tareas que requieren la ejecución de procesos relacionados con la memoria de trabajo, principalmente en tareas espaciales (Kodama et al., 2002; Watanabe et al., 1997). Toda esta evidencia experimental parece confirmar la importancia de los niveles de dopamina en la red frontotemporal durante el procesamiento cognitivo (Thierry et al., 2000), lo que podría proponerse como una explicación tentativa de la disfunción cognitiva que muestran los pacientes con fibromialgia en las pruebas de memoria de trabajo espacial, pero no en las verbales.

Por último, tal y como mostró el análisis realizado en el estudio, la influencia de los genotipos COMT en los resultados neuropsicológicos fue independiente de los síntomas clínicos (es decir, el dolor, la depresión y la ansiedad). Aunque algunos autores han encontrado una influencia de los resultados clínicos en el rendimiento cognitivo en la fibromialgia (Gálvez-Sánchez et al., 2018; Pidal- Miranda et al., 2018; Suhr, 2003), otros no han encontrado esta relación (Glass, 2009; Munguía-Izquierdo et al., 2008; Park et al., 2001; Reyes del Paso et al., 2012; Verdejo-García et al., 2009). Por lo tanto, todavía existe cierto debate sobre esta cuestión. Algunos autores han explicado que los síntomas clínicos, especialmente el dolor, no son el origen de los problemas cognitivos en el síndrome de fibromialgia, sino que son concomitantes a estos (Park et al., 2001). Aunque estos síntomas (depresión o ansiedad) pueden contribuir en cierta medida a la disfunción cognitiva en la fibromialgia, no pueden explicar todo el deterioro que los pacientes muestran en los diferentes dominios cognitivos (Glass, 2009). Esta autora ha argumentado que se necesita aún más investigación para explorar el papel de los síntomas clínicos en la cognición, así como para proporcionar más información sobre los efectos combinados de la fibromialgia con los síntomas clínicos en la cognición.

Hay que tener en cuenta algunas limitaciones relacionadas con otras influencias potenciales para la interpretación de los resultados actuales. En primer lugar, aunque el tamaño de la muestra fue suficiente para obtener una alta potencia estadística, futuros estudios deberían confirmar estas conclusiones utilizando muestras más grandes. En segundo lugar, los efectos de la dopamina sobre la memoria de trabajo son paradójicos (Gibbs y D’Esposito, 2005; D. Kimberg y D’Esposito, 2003), observándose efectos opuestos en estudios similares. Por este motivo, los resultados derivados de este estudio deben tomarse con cautela, ya que se ha observado que la relación entre los genotipos de la COMT y la memoria de trabajo no solo depende de la degradación de la dopamina, sino también de otros genes relacionados con los transportadores de dopamina (Bertolino, Blasi, et al., 2006) o los receptores de dopamina (Gelao et al., 2014; Gosso et al., 2008; Markett et al., 2010; Naef et al., 2017; Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991). Estos genes se han considerado relevantes para la modulación de la transmisión de la dopamina dentro de estructuras neuronales más profundas implicadas en el procesamiento de la memoria de trabajo, como el estriado o la CPF (Bertolino et al., 2010; Zhang et al., 2007). Por otra parte, aunque el análisis de un solo SNP ha proporcionado abundantes pruebas sobre el papel del gen de la COMT en el funcionamiento de la memoria de trabajo, el uso de un enfoque basado en haplotipos podría complementar este análisis debido a su mejor sensibilidad para representar la disponibilidad de dopamina de los sujetos. Por último, aunque se controló estadísticamente el consumo de fármacos que afectaban a la cognición para neutralizar su influencia se recomienda que, en futuras investigaciones, se incluyan únicamente pacientes con fibromialgia que no estén medicados.

4.4.1. Conclusiones

En resumen, nuestros datos son los primeros en establecer un papel de la COMT, un gen implicado en la disponibilidad de la dopamina, en la disfunción de la memoria de trabajo en pacientes con fibromialgia. Las variaciones genotípicas específicas del gen de la COMT (es decir, los portadores de alelos Val/Val) podrían contribuir a la disminución del rendimiento cognitivo en la fibromialgia, principalmente en las tareas de memoria de trabajo visuoespacial. Estos prometedores datos podrían ayudar a caracterizar y detectar mejor la disfunción de la memoria de trabajo en los pacientes con mayor deterioro cognitivo y contribuir al diseño de tratamientos cognitivos más ajustados para estos pacientes con dolor crónico. No obstante, deberían realizarse futuros estudios basados en los haplotipos de la COMT para explorar con mayor profundidad su influencia en el deterioro de la memoria de trabajo en la fibromialgia, no sólo mediante evaluaciones neuropsicológicas sino también centrándose en los índices neurales que subyacen a esta disfunción cognitiva.

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