La trasmisión de la información dolorosa (causada por estímulos de cualquier tipo: químicos, mecánicos o térmicos) se inicia con la activación de receptores específicos (nociceptores), que están especializados en su detección (Wieser & Pauli, 2016) o por la estimulación de nociceptores polimodales que poseen la capacidad de activarse ante múltiples estímulos (Byers & Narhi, 1999). La información captada por los nociceptores informan sobre la intensidad y localización del estímulo que lo provoca y se trasmite, fundamentalmente, por medio de dos tipos de fibras clasificadas en función de su diámetro y el grado de mielinización (Gómez-Esquer, 2016). Las fibras Aδ se encargan de trasmitir información procedente de los receptores nociceptivos de tipo mecánico o térmico, siendo las responsables del dolor primario o agudo (dolor localizado, intenso y punzante) (Barjola, 2016; Wieser & Pauli, 2016). Estas fibras están altamente mielinizadas, por lo que son capaces de conducir la información dolorosa de forma muy rápida. Por su parte, las fibras C no están mielinizadas, son de menor diámetro que las Aδ y trasmiten la información dolorosa a menor velocidad (Romera et al., 2000). Este tipo de fibras son polimodales y están relacionadas con dolor secundario o crónico (Gómez-Esquer, 2016). Ambas fibras llevan a cabo su primera estación sináptica a nivel del asta dorsal de la médula espinal. Esta primera sinapsis permite amplificar aquellos mensajes que son importantes en relación con el dolor, eliminando los mensajes irrelevantes (Gómez-Esquer, 2016). En este primer paso, la información que ingresa en el asta posterior de la médula espinal se cruza al lado opuesto (contralateral) y asciende por esta vía transportando la información nociceptiva hasta regiones encefálicas, formando las denominadas vías ascendentes de la percepción del dolor (Berrecoso Domínguez & da Silva Borges, 2016; Gómez-Esquer, 2016).

A lo largo de los años se han propuesto diferentes clasificaciones de dolor. La IASP (1994) estableció una clasificación de dolor basadas en 5 ejes (Eje I: región anatómica donde se localiza el dolor; eje II: sistema alterado; eje III: momento de aparición del dolor; eje IV: valoración subjetiva del paciente y eje V: etiología del dolor). Aunque esta clasificación parece ser bastante útil y exhaustiva (Barjola, 2016; Manchikanti et al., 2018), se han planteado otras que puede complementar a la anteriormente citada. Una de ellas es la que propone una clasificación del dolor dependiendo de su etiología. En esta clasificación podemos diferenciar entre el dolor neuropático, el dolor nociceptivo y el dolor psicógeno. El dolor neuropático es aquel que se origina por una patología en las vías de trasmisión de la señal dolorosa a nivel del sistema nervioso (Campbell & Meyer, 2006). En segundo lugar, el dolor nociceptivo, que se define como una estimulación de los receptores sensoriales provocadas por un daño tisular real o por estímulos potencialmente dañinos (Nicholson, 2006). Finalmente, el dolor psicógeno, producido en ausencia de alteración orgánica y originado por la somatización de problemas emocionales y/o psicológicos (Miró, 2006). Pese al establecimiento de estas clasificaciones, la más habitual ha sido la relacionada con la distinción temporal del dolor (crónico vs agudo). De esta forma, se define el dolor agudo como la respuesta fisiológica normal y adaptativa a estímulos dañinos químicos, térmicos o mecánicos (Carr & Goudas, 1999) que tendría una duración menor a un mes (Thienhaus & Cole, 2002). Por su parte, el dolor crónico puede comenzar como dolor agudo pero debido a su persistencia (más de 6 meses) (Thienhaus & Cole, 2002; Turk & Okifuji, 2001), pierde su valor adaptativo, produciéndose en ausencia de una causa etiológica clara y que cursa con una alteración del funcionamiento normal del individuo.

En la mayor parte de los casos, los pacientes que sufren dolor de corta duración vuelven a la normalidad de su vida. En otros, en cambio, el dolor no disminuye o desaparece, convirtiéndose en una patología crónica (Debono et al., 2013). El dolor crónico afecta en nuestro país a casi un 17% de la población (Dueñas et al., 2015). Aun así, se estima que este fenómeno está infra diagnosticado e infra tratado, haciendo que las consecuencias económicas para el sistema sanitario sean muy elevadas (Failde Martínez & Dueñas Rodríguez, 2016). Además de las repercusiones sanitarias y económicas para los sistemas de salud, las patologías de dolor crónico tienen otras muchas consecuencias sociales, económicas, emocionales y laborales para los pacientes que las sufren (Breivik et al., 2006). En este sentido, la pérdida de empleo, el aumento de bajas laborales, la reducción de la productividad en el trabajo, la reducción de actividades de ocio y contacto sociales o familiares, así como el aumento de las emociones negativas y la irritabilidad, son consecuencias que tienen una elevada prevalencia en este grupo de población (Breivik et al., 2006; Dueñas et al., 2015; Failde Martínez & Dueñas Rodríguez, 2016). A todas estas dificultades se le suma la falta de eficacia por sí solas de las intervenciones habituales (farmacológicas, físicas, psicológicas, rehabilitación, etc.,) para resolver todos los síntomas, lo que provoca que los pacientes con dolor crónico continúen viviendo con algún nivel de dolor durante toda su vida (Turk et al., 2011).

A pesar de la alta prevalencia de los trastornos de dolor crónico y la cantidad de investigación dedicada a su estudio a lo largo de los últimos 50 años (Ibarra, 2006), aún no se cuenta con un modelo explicativo que detalle la cronificación del dolor (Barjola, 2016). Pese a ello, se han establecido ciertos mecanismos fisiológicos que pueden contribuir a explicar cómo se produce la transición de dolor agudo a crónico. En este sentido, se ha reportado que la exposición prolongada a estímulos dolorosos periféricos puede incrementar el nivel de excitabilidad de los nociceptores (proceso conocido como sensibilización periférica) (Chang Chien et al., 2017), amplificando la respuesta y generando una reducción del umbral de dolor (hiperalgesia primaria) (Chang Chien et al., 2017; Latremoliere & Woolf, 2009). El incremento de la excitabilidad de los nociceptores periféricos de forma repetida genera, a su vez, cambios en el comportamiento de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal (sensibilización central), que afecta a la modulación del dolor a nivel medular (Arendt-Nielsen et al., 2011). Estos cambios centrales generan mayor excitabilidad de las neuronas de esta región, mostrando umbrales reducidos, e hipersensibilidad al dolor haciendo que, pese a que se produzca la adaptación de los nociceptores periféricos al estímulo doloroso, continúe la percepción subjetiva de dolor (Nix, 2017). El concepto de sensibilización central introduce otra variable en la percepción de dolor, la cual se relaciona con el hecho de que el sistema nervioso central (SNC) puede cambiar, distorsionar, amplificar, aumentar la duración y la extensión espacial del dolor, de tal manera que ya no refleje de forma directa las características específicas de los estímulos dolorosos periféricos, sino más bien el estado funcional de ciertos circuitos del SNC (Woolf, 2011). Este autor afirma que esto no significa que el dolor no sea real, solo que ese dolor no está activado por estímulos nocivos externos.

Además, la sensibilización central, debido a los cambios neuroquímicos asociados al dolor persistente (Latremoliere & Woolf, 2009), puede provocar cambios morfológicos en el SNC, posiblemente derivados de los mecanismos de plasticidad sináptica (Apkarian et al., 2011). Diversas evidencias experimentales han encontrado un descenso de la densidad de la sustancia gris en regiones como la CPF, el núcleo accumbens, la ínsula, la CCA, el hipocampo y la amígdala, entre otras estructuras (Burgmer, Gaubitz, et al., 2009; Geha et al., 2008; Kuchinad et al., 2007; Wood, Schweinhardt, et al., 2007). En este sentido, algunos autores han descrito una correlación entre este descenso de la densidad en estas regiones cerebrales y la duración y/o intensidad de dolor crónico (Geha et al., 2008; Kuchinad et al., 2007). Estos hallazgos arrojan luz sobre las regiones encefálicas clave en el procesamiento de la trasmisión de la información nociceptiva que, además, parecen estar también implicadas en el procesamiento cognitivo y/o emocional (Barjola, 2016). En consecuencia, algunos autores apoyan la idea de que el dolor puede ser considerado un “estado cognitivo” que competiría por los recursos destinados a otros procesos o habilidades (Apkarian et al., 2004), pudiendo explicar en parte las alteraciones cognitivas presentes en muchos de los trastornos de dolor crónico. Asimismo, los aspectos emocionales o afectivos son muy relevantes en la cronificación del dolor, no solo porque los procesos de dolor suelen producirse en un contexto emocional determinado (Orenius et al., 2017), sino porque los circuitos implicados en el aprendizaje emocional (es decir, el circuito corticolímbico) parecen estar muy relacionados con la transición del dolor agudo a crónico (Vachon-Presseau et al., 2016). Así, se ha reportado un aumento de la conectividad entre la CPF y el núcleo accumbens (implicado en sistemas de recompensa) en aquellos pacientes cuyo dolor se cronificaba un año después de su aparición (Apkarian et al., 2013; Baliki et al., 2012). En este sentido, la información nociceptiva podría activar los circuitos neurales implicados en procesos de recompensa, ya que el alivio del dolor podría ser considerado como un refuerzo negativo (Apkarian et al., 2013). Este hecho podría contribuir a mantener la señal nociceptiva en el tiempo incluso ante la ausencia de la lesión periférica (Baliki et al., 2012).

Finalmente, ciertos aspectos genéticos parecen tener también importancia en el proceso de cronificación del dolor. George y colaboradores (2008) demostraron un efecto de interacción entre el gen de la Catecol O-Metiltransferasa (COMT), el catastrofismo y la cronificación de dolor postoperatorio. Este gen codifica una enzima con el mismo nombre, que se ocupa de la degradación de catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) (Lee et al., 2015; Markett et al., 2010; D. J. Park, Kim, Nah, Lee, Kim, Lee, Hong, Kim, Lee, Kim, Joung, & Lee, 2016). Se ha demostrado que ciertos polimorfismos de este gen influyen sobre la actividad de la enzima, de tal forma que los genotipos de la COMT asociados a una menor actividad enzimática, generan una disminución de la modulación de los inputs nociceptivos (George et al., 2008; Zubieta et al., 2003). Así, aquellos pacientes con altos niveles de catastrofismo y que portasen el genotipo asociado con baja actividad de la COMT podrían tener mayor probabilidad de experimentar dolor persistente después de la operación (George et al., 2008). Estos autores inciden en la necesidad de generar modelos que contemplen múltiples aspectos (también genéticos) para el establecimiento de tratamientos y medidas preventivas eficaces frente al dolor crónico.

En resumen, la cronificación del dolor es un proceso altamente complejo derivado de la interrelación de múltiples factores, entre los que se encuentran los anatómicos, los fisiológicos, genéticos, emocionales y cognitivos. La sensibilización central se ha hipotetizado como la causa principal de ciertas patologías de dolor crónico como osteoartritis, trastornos temporomandibulares, dolor postquirúrgico o el síndrome de fibromialgia, entre otros (Woolf, 2011). En este sentido, la fibromialgia es uno de los trastornos de dolor crónico más estudiados y particularmente interesantes por las alteraciones que provoca a nivel del SNC en el procesamiento del dolor, así como en las alteraciones cognitivas y emocionales presentes en la propia enfermedad (Barjola, 2016).

Una de las enfermedades más prevalentes relacionadas con el dolor crónico en el continente europeo es el síndrome de fibromialgia, que afecta al 2,3% de la población (Cabo-Meseguer et al., 2017). Un estudio reciente sobre la prevalencia de la fibromialgia en España, ha situado el porcentaje de afectados en una cifra muy parecida a la europea, en torno al 2,5% (Font Gayà et al., 2020). De forma general, la prevalencia de esta enfermedad es mayor en mujeres que en hombres (4,5% de mujeres, 0,3% en hombres). Estos mismos autores encontraron que el pico de la enfermedad se daba entre los 60-69 años y que, en este rango de edad, el síndrome era 7 veces más prevalente que en personas de edades comprendidas entre 20-29 años. También se encontró una mayor prevalencia de fibromialgia en personas con un bajo nivel educativo o socioeconómico. Todos estos datos son muy parecidos a los encontrados en nuestros países vecinos: Alemania (2,7%), Francia (1,5%), Italia (3,0%) y Portugal (2,8%) (Cabo-Meseguer et al., 2017). Dentro de España, la enfermedad parece ser más prevalente en la zona mediterránea, en comparación con el norte y el centro peninsular (Font Gayà et al., 2020).

Actualmente, debido a la ausencia de una etiología clara y la variabilidad de los síntomas de la enfermedad, el diagnóstico de fibromialgia se hace por exclusión de otras patologías (Clauw, 2014). Pese a ello, el Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR) ha intentado desarrollar varios criterios diagnósticos que pudieran ser útiles en la práctica clínica. En 1990 se proponen los primeros criterios diagnósticos para la fibromialgia desarrollados por el ACR (Wolfe et al., 1990). Estos criterios únicamente hacían referencia a síntomas somáticos, y para el diagnóstico de la enfermedad era necesaria la presencia de dolor durante tres meses o más, en al menos 11 de 18 puntos sensibles al aplicar 4 Kg/cm² de presión. Estos criterios han sido muy utilizados en el diagnóstico del síndrome aunque también han recibido múltiples críticas derivadas de la subjetividad de la aplicación de los puntos sensibles, así como la exclusión de síntomas como fatiga, dificultades de sueño y problemas cognitivos (Cabo Meseguer, 2019). La importancia de estos últimos síntomas se concretó con una modificación de los criterios diagnósticos en el año 2010 (Wolfe et al., 2010). En estos criterios dejó de ser obligatorio para el diagnóstico la prueba de conteo de los puntos sensibles. Además, se creó un índice de dolor generalizado (Widespread Pain Index, WPI) para evaluar las regiones donde se percibe dolor, y una escala de severidad de los síntomas (Symptom Severity Scale, SSS). Se incluyeron también criterios relacionados con la presencia de fatiga, la falta de sueño reparador y los síntomas cognitivos, a parte de otros síntomas somáticos como mareo, síndrome de intestino irritable, estreñimiento, etc. En el año 2011 se publicó una nueva actualización de los criterios (Wolfe et al., 2011a) para su uso en estudios epidemiológicos, pero no para ser utilizados para el diagnóstico en contextos clínicos (Wolfe et al., 2011b). Los criterios diagnósticos más actuales propuestos por el ACR son del año 2016 (Wolfe et al., 2016), en los que se integraron las propuestas de los años 2010 y 2011. Estos últimos criterios diagnósticos se muestran en la Tabla 1.1.

Más recientemente, Arnold y colaboradores (2019) han establecido unos criterios diagnósticos diferentes a los propuestos por el ACR. Esta alternativa tiene como objetivo establecer un sistema diagnóstico útil en la práctica clínica y que sea consistente para todos los trastornos de dolor crónico (Galvez-Sánchez & Reyes del Paso, 2020). Estos autores propusieron el diagnóstico multidimensional de la fibromialgia, basado en 5 dimensiones:

Pese a la interesante propuesta de este grupo de trabajo, en la que los puntos fuertes son la inclusión de factores de riesgo, curso, pronóstico y fisiopatología del síndrome de fibromialgia (Galvez-Sánchez & Reyes del Paso, 2020), estos criterios aún no han sido validados, lo que podría aumentar, de forma significativa, la proporción de falsos positivos (Wolfe, 2019). Por este motivo, son necesarios más estudios que exploren con detalle la fiabilidad y validez de estos novedosos criterios diagnósticos (Arnold et al., 2019).

Para una revisión extensa y crítica del estado actual de los criterios diagnósticos en fibromialgia es altamente recomendable el estudio de Galvez-Sánchez y Reyes del Paso (2020).

Como se ha comentado con anterioridad, el síndrome de fibromialgia es una enfermedad que involucra una amplia gama de síntomas y alteraciones. Además del menor umbral y tolerancia al dolor que presentan estos pacientes (Geisser et al., 2003, 2008; Hollins et al., 2009; Kosek et al., 1996; Lorenz, 1998; McDermid et al., 1996), usualmente se ha reportado un aumento de la fatiga (Walitt et al., 2011; Wolfe et al., 1997), siendo percibido como uno de los síntomas más disruptivos en su vida diaria (Arnold et al., 2008). Además, también son comunes las alteraciones de sueño (Burns et al., 2008; Drewes et al., 1995) o problemas intestinales (Wallace & Hallegua, 2004). Los factores biológicos y psicosociales (como factores genéticos, ansiedad o depresión) se han destacado como cruciales en la manifestación de la enfermedad (Arnold et al., 2004; Briones, 2014; Desmeules et al., 2014; Fernández-de-las-Peñas, Fernández-Lao, et al., 2012; Hassett et al., 2000; Oliveira & Costa, 2012; Restrepo-Medrano et al., 2009). Las pacientes con fibromialgia presentan elevados niveles de depresión o ansiedad, lo que afecta de manera decisiva en el en la vida diaria de estas personas.

Por otro lado, un conjunto de síntomas que se da en fibromialgia con una alta prevalencia son las alteraciones cognitivas (Leavitt et al., 2002). Estas alteraciones se han considerado como muy incapacitantes y relevantes para el funcionamiento diario de los pacientes, incluso más que el propio dolor (Arnold et al., 2008; Glass et al., 2005; Mease et al., 2008). De esta forma, se ha reportado consistentemente que los pacientes con fibromialgia sufren más problemas cognitivos que otros pacientes que sufren dolor crónico (Katz, Heard, Mills y Leavitt, 2004). Los pacientes con fibromialgia refieren quejas constantes sobre su desempeño cognitivo diario: dificultades para encontrar palabras, para organizarse y planificar tareas, para responder rápidamente a preguntas, despistes u olvidos frecuentes e incapacidad para articular sus propios pensamientos (Arnold et al., 2008). A estas dificultades para llevar a cabo las tareas diarias con cierta normalidad se le ha denominado con el término fibrofog o “niebla mental” (Barjola, 2016; Katz et al., 2004; Kravitz & Katz, 2015). De forma más reciente, se ha acuñado el término discognición para definir las alteraciones neuropsicológicas y las quejas subjetivas de estos pacientes (Glass, 2009). Pese a esto, el debate sobre la naturaleza y extensión de las alteraciones cognitivas que presentan las personas con fibromialgia sigue aún abierto en la actualidad. Así, mientras algunas investigaciones han concluido que realmente no hay una alteración clara en el funcionamiento cognitivo de los pacientes con fibromialgia (Shmygalev et al., 2014; Suhr, 2003; Veldhuijzen et al., 2012) o que estas alteraciones son muy sutiles (Pidal-Miranda et al., 2018), otras, en cambio, encuentran evidencia experimental sobre la existencia real de estos déficits en diferentes dominios cognitivos como la memoria a corto plazo (Kim et al., 2012), la atención (Borg et al., 2015; Carrillo de la Peña et al., 2006; Dick et al., 2002; González et al., 2010; G. M. Grace et al., 1999; Miró, 2011; Reyes del Paso et al., 2012), la flexibilidad cognitiva (Verdejo-García et al., 2009), la teoría de la mente (Di Tella et al., 2015), la ejecución dual (Glass, 2006), la velocidad de procesamiento (Leavitt & Katz, 2008), la toma de decisiones emocionales (Walteros et al., 2011) y el control cognitivo (Samartin-Veiga et al., 2019). De forma general, estas alteraciones parecen ser más evidentes cuando las demandas cognitivas son elevadas, en tareas que conllevan competición entre estímulos o requieren la distribución de recursos atencionales y/o cognitivos (Glass et al., 2011; Leavitt & Katz, 2006, 2008), como las tareas de memoria de trabajo. En este sentido, hay una extensa evidencia experimental que ha señalado que la memoria de trabajo podría ser responsable de la presencia de muchas de las alteraciones cognitivas en pacientes con fibromialgia (Akdoǧan et al., 2013; Ambrose et al., 2012; Bertolucci & Oliveira, 2013; Gelonch et al., 2017; Goldman-Rakic et al., 1990; Roldán-Tapia et al., 2007; Seo et al., 2012).

La memoria de trabajo hace referencia al sistema de almacenamiento temporal que mantiene y manipula la información, y que está bajo el control de la atención (Baddeley, 2007, 2017). El modelo más relevante en el estudio de la memoria de trabajo ha sido el modelo de Baddeley y Hitch (1974). En este modelo, también denominado multicomponente, se propone la existencia de tres componentes funcionales de memoria de trabajo: el ejecutivo central, el bucle o lazo fonológico y la agenda visoespacial. El ejecutivo central se ha considerado más como un sistema de control atencional que como un almacén de memoria (Baddeley, 2010), debido a que su función más relevante es la organización de los recursos atencionales del resto de subsistemas del modelo (Ruiz-Vargas, 2010). Los otros dos componentes del modelo, bucle fonológico y agenda visoespacial se han denominado sistemas esclavos, ya que dependen funcionalmente del sistema ejecutivo central. La función del bucle o lazo fonológico es el almacenamiento y manipulación temporal de información de tipo verbal-fonológico. Por otro lado, la agenda visoespacial, se encargaría del almacenamiento y manipulación temporal de información de tipo visual-espacial. En una de las modificaciones más actuales de este modelo (Baddeley, 2000), se introdujo un cuarto componente, el buffer o retén episódico, definido como un subsistema separado que puede retener información en un código multidimensional que actuaría como un enlace entre los diferentes componentes conectándolos con la memoria a largo plazo (Pelegrina et al., 2016; Ruiz-Vargas, 2010).

Pese a que el modelo de Baddeley y Hitch (1974), con sus diferentes modificaciones (Baddeley, 2000), ha sido probablemente el más importante, otros autores han establecido modelos alternativos o complementarios (Cowan, 1988, 1998; Friedman & Miyake, 2004; Miyake et al., 2000). En primer lugar, el modelo de los procesos integrados de Cowan (1988, 1998) se aleja de la propuesta de los subsistemas o almacenes de Baddeley y no considera que la única distinción relevante en memoria de trabajo sea en función de si la información es verbal o visoespacial (Pelegrina et al., 2016). En su modelo, Cowan (1988) propone que la memoria de trabajo se identificaría con la región de la memoria a largo plazo que ha alcanzado un cierto grado de activación. Estos niveles de activación estarían controlados por procesos atencionales, de tal forma que una vez que cierta información entra dentro del foco atencional puede tener lugar un procesamiento adicional del estímulo estableciendo vínculos entre los elementos activados (Pelegrina et al., 2016). El foco atencional estaría vinculado tanto a procesos voluntarios, controlados por el ejecutivo central, como por procesos automáticos, relacionados con la orientación atencional (Pelegrina et al., 2016). Otros modelos como el de Miyake y colaboradores (2000) ponen énfasis en los diferentes subprocesos vinculados con la memoria de la trabajo. Este modelo, propone 3 subprocesos: cambio de conjunto mental (shifting), actualización y seguimiento de la información (updating) e inhibición (inhibition). Estos tres subcomponentes no trabajan de forma separada, sino que más bien parecen estar moderadamente relacionados (Bell et al., 2018). Posteriormente, se introdujo la necesidad de dividir el último subproceso (inhibición) en tres relativamente diferentes: la respuesta de inhibición preponderante, la resistencia de la interferencia del distractor y la resistencia a la interferencia proactiva. No obstante, según estos mismos autores, es necesario el desarrollo de investigaciones más específicas en las que se explore este subproceso de inhibición (Friedman & Miyake, 2004). Otros autores, con el objetivo de completar este último modelo, incluyeron un cuarto subproceso, el acceso (accessing), que implicaría la acción de recuperar información de la memoria a largo plazo (Fisk & Sharp, 2013).

Hay abundante evidencia experimental que ha encontrado dificultades en personas con fibromialgia para movilizar recursos cognitivos relacionado con diferentes subcomponentes de memoria de trabajo; tanto de la agenda visoespacial (Luerding et al., 2008), del bucle fonológico (Di Tella et al., 2015; Leavitt & Katz, 2008; Munguía-Izquierdo et al., 2008; Roldán-Tapia et al., 2007), así como dificultades en la actualización de información y en la inhibición (Akdoǧan et al., 2013; Cherry et al., 2014; Coppieters et al., 2015; Cuevas-Toro et al., 2014; Martinsen et al., 2014; Mercado et al., 2013; Seo et al., 2012; Tesio et al., 2015), lo que reflejaría alteraciones en el ejecutivo central (Pidal-Miranda et al., 2018). Más recientemente, Wu y colaboradores (2018) evaluaron, a través de un meta-análisis, 23 artículos científicos que mostraron un tamaño del efecto mediano en la memoria de trabajo para las diferencias encontradas entre personas con fibromialgia y controles sanos. Asimismo, estos resultados fueron independientes del nivel educativo del participante. Otro meta-análisis de Bell y colaboradores (2018) en el que evaluaron el rendimiento cognitivo de pacientes con fibromialgia siguiendo los subprocesos de memoria de trabajo propuestos por el modelo Miyake y colaboradores (2004) y la actualización posterior de Fisk y Sharp (2013). En este estudio, se reportó un tamaño del efecto grande para las alteraciones del control inhibitorio, que incluía medidas de atención selectiva y respuesta de inhibición. Estos autores también encontraron un efecto mediano para la velocidad de procesamiento y la actualización de información y, en cambio, un efecto pequeño para los cambios de información y el acceso a la misma (Bell et al., 2018). Los autores explican sus resultados sobre la base de que el dolor y ciertos procesos cognitivos (en este caso la respuesta inhibitoria) podrían compartir redes neurales (la denominada anteriormente como pain matrix) (Apkarian et al., 2004; Glass et al., 2011). Esta conclusión ha encontrado apoyo en otras investigaciones en las que se ha explorado la relación entre la percepción de dolor y el rendimiento cognitivo, mostrando que en aquellos pacientes que reportaban un mayor nivel de dolor, demostraban peor rendimiento en tareas cognitivas, de atención, funciones ejecutivas o memoria de trabajo (Dick et al., 2008; G. M. Grace et al., 1999; Munguía-Izquierdo et al., 2008; Park, Glass, Minear, & Crofford, 2001; Reyes del Paso et al., 2012; Veldhuijzen et al., 2012; Verdejo-García et al., 2009).

Estas alteraciones descritas en tareas cognitivas y, en concreto de memoria de trabajo, parecen tener un sustrato neural tanto a nivel estructural como funcional. De hecho, se ha observado una relación entre los déficits en memoria de trabajo en fibromialgia y un decremento del volumen de la sustancia gris en la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) y en el área motora suplementaria (Luerding et al., 2008). A nivel funcional existe debate sobre la naturaleza de los déficits encontrados en memoria de trabajo. Por un lado, algunos autores han reportado menor activación en la CPFDL, la corteza prefrontal ventrolateral (CPFVL) y la corteza parietal inferior en pacientes con fibromialgia, sugiriendo que los déficits en estas estructuras podrían explicar las alteraciones de memoria de trabajo verbal (Seo et al., 2012). Por otro lado, otro conjunto de autores han observado un incremento de la activación en pacientes con fibromialgia en regiones frontales y parietales en tareas de memoria de trabajo (Bangert et al., 2003) y en regiones temporales en tareas de inhibición (Glass et al., 2011). Estos hallazgos podrían ser entendidos como el reflejo de un proceso compensatorio para que los pacientes puedan tener un rendimiento conductual similar al que muestran los controles sanos (Bangert et al., 2003; Glass et al., 2011). Por lo tanto, sería conveniente explorar con más detalle estas variables para intentar descifrar cuál es el comportamiento real en las redes neurales que soportan tareas de memoria de trabajo en pacientes con fibromialgia y qué variables pueden modular su función.

Estas cuestiones también se han intentado explorar y dilucidar utilizando electroencefalografía (EEG), técnica altamente recomendada para explorar procesos rápidos a nivel neural, debido a su elevada resolución temporal y a que las fluctuaciones de la señal EEG estarían reflejando diferentes etapas del procesamiento cognitivo o sensorial (Pourtois et al., 2008). En este sentido, se han explorado bandas de frecuencia de EEG alteradas en pacientes con fibromialgia durante la realización de una tarea de memoria de trabajo (González-Villar, Pidal-Miranda, et al., 2017). Estos autores han reportado que los pacientes con fibromialgia tienen un patrón de tiempo-frecuencia diferente a los participantes controles, pese a que el rendimiento es similar en ambos grupos. Así, los pacientes con fibromialgia mostraron una menor disminución de alfa en regiones posteriores, vinculado a procesamiento atencional, y un menor aumento de theta en zonas frontales mediales, lo que se ha relacionado con el esfuerzo mental. Por último, en este estudio se ha reportado que los pacientes con fibromialgia tienen una menor conectividad funcional entre regiones frontales mediales y el resto de las áreas registradas en la banda theta, lo que podría reflejar una alteración en la distribución de recursos cognitivos entre estas regiones del encéfalo.

Además, los estudios que utilizan potenciales evento-relacionados (PER) han señalado que la amplitud del componente P3 o P300 parece estar relacionada con la carga cognitiva de la memoria de trabajo (Chen, Mitra & Schlaghecken, 2008; Chen & Mitra, 2008; Covey et al., 2017; Dong et al., 2015; Lenartowicz et al., 2010; López Zunini et al., 2016; Polich, 2007; Yuanyuan Zhang et al., 2017). Este componente también se ha estudiado en relación a la carga atencional (Hagen et al., 2006), con tareas duales (Isreal et al., 1980; Kida et al., 2012; Nash & Fernandez, 1996), utilizando el paradigma Oddball (Barjola, 2016; Polich, 2007; M. J. Wilson et al., 2012) e incluso parece estar relacionado con el procesamiento del dolor (Peng et al., 2019; Vossen et al., 2011).

Entre las diversas teorías relacionadas con el componente P3, una de las que cuenta con mayor apoyo empírico es la que sostiene que la amplitud de este componente está relacionada con la actualización del contexto (Donchin & Coles, 1988; Polich, 2003). Esta teoría asume que el componente P3 surge cuando un estímulo diferente al estándar aparece y el sujeto tiene que actualizar esa información, ya que el sistema perceptivo mantiene activa una representación del estímulo en la memoria de trabajo y continuamente la va comparando con cada estímulo presentado (Barjola, 2016). En este sentido, en las tareas de memoria de trabajo hay un cambio rápido de estimulación o aparecen estímulos distractores que pueden requerir la puesta en marcha de procesos de actualización del contexto (Lenartowicz et al., 2010). Una de las tareas más utilizadas para explorar el proceso de actualización de la memoria de trabajo ha sido la tarea N-back (Kessel et al., 2016; Owen et al., 2005; Redick & Lindsey, 2013; Szmalec et al., 2011; Vilà-Balló et al., 2018). En este paradigma los participantes deben decidir si el estímulo o el ítem presentado es igual o no que el estímulo o ítem presentado N veces antes (Redick & Lindsey, 2013). Asimismo, este paradigma permite la manipulación sencilla de la carga de memoria de trabajo variando la instrucción que da el experimentador. Esta pequeña manipulación parece tener reflejo sobre los PER, de tal forma, que a mayor carga de memoria de trabajo (mayor N), menor es la amplitud del componente P3 (Covey et al., 2017; Kok, 2001; Watter et al., 2001). El proceso de actualización del contexto nos permite guiar de forma efectiva nuestra conducta (Mercado et al., 2021), pero no es el único que parece estar relacionado con el componente P3. Este componente también se ha asociado con los subprocesos de cambio y reemplazo, como se ha propuesto en otras investigaciones científicas (Chen et al., 2008). Mientras que el proceso de reemplazo está relacionado íntimamente con procesos de percepción y con áreas parieto-occipitales del cuero cabelludo, el proceso de cambio es un proceso puro de manipulación de información, dependiente de áreas frontales (Mercado et al., 2021). Recientemente, nuestro grupo de investigación (Mercado et al., 2021) ha explorado la ejecución en memoria de trabajo, a través de una tarea N-back verbal en pacientes con fibromialgia. Nuestros resultados están en la línea con otros estudios que encuentran una disfunción cognitiva en pacientes con fibromialgia, lo que se traduce en un rendimiento conductual reducido en estos pacientes, así como un patrón electrofisiológico diferencial al compararlos con las participantes sanas. En cuanto al componente P3, se reportó una menor amplitud, de forma significativa, en pacientes con fibromialgia en regiones parieto-occipitales en comparación con participantes sanas. Así mismo, la ansiedad y el dolor predecían la amplitud de este mismo componente en fibromialgia. En concreto, los pacientes con fibromialgia que reportaron mayores niveles de dolor o ansiedad, mostraban una menor amplitud del componente P3 parieto-occipital. La alteración en este índice neural podría sugerir la presencia de alteraciones en la actualización del contexto y el remplazo en pacientes con fibromialgia y su relación con el dolor y la ansiedad.

Otro de los componentes que se han observado como alterados en fibromialgia en tareas N-back y relacionado estrechamente con diferentes subprocesos de memoria de trabajo, ha sido el componente P2 (Mercado et al., 2021). Este componente tiene su pico entre los 150 y los 250 milisegundos (ms), y ha sido menos estudiado en relación con la carga de memoria de trabajo que el componente P3. Sin embargo, algunos estudios experimentales han establecido este componente como un índice de memoria trabajo utilizando diferentes paradigmas (Lefebvre et al., 2005; Mercado et al., 2021; Wolach & Pratt, 2001). Además, este componente se ha asociado, en zonas frontales y frontocentrales, con la atención ejecutiva en tareas de memoria de trabajo (Lubitz et al., 2017; Zhao et al., 2013). De hecho, algunos autores han reportado que, tras el entrenamiento en la mejora de memoria de trabajo, los participantes mostraban una reducción significativa de la amplitud de dicho componente, encontrándose, por tanto, una relación inversa entre la amplitud del componente P2 y el rendimiento de los participantes en tareas de memoria de trabajo (Zhao et al., 2013). Otros autores, en cambio, han relacionado el componente P2 con procesos de codificación de información en memoria (Dunn et al., 1998; Finnigan et al., 2011), relacionando la amplitud de este componente en regiones parieto-occipitales con la capacidad de recuerdo del sujeto. Así, los participantes con menor amplitud del componente P2 en regiones parieto-occipitales tenían menos capacidad de codificación y peor recuerdo posterior, mientras que en los participantes con mayor amplitud del componente P2, el efecto era contrario (Dunn et al., 1998). En fibromialgia, se ha observado que el componente P2 parieto-occipital derecho parece estar atenuado, lo que reflejaría dificultades, en esta población, a la hora de una correcta codificación de la información (Mercado et al., 2021) que comprometería, de forma crucial, la ejecución en pacientes de tareas de memoria de trabajo.

Los polimorfismos genéticos son variaciones del genoma que pueden aparecer en ciertos individuos por mutaciones espontáneas, que se trasmiten a la descendencia y que tras múltiples generaciones adquieren una frecuencia relevante en la población general (Iniesta et al., 2005). Estas variantes del genoma se dan con una frecuencia igual o mayor al 1% (Lewin, 2004). Es necesario diferenciar estas variaciones en el genoma de aquellas mutaciones espontáneas y puntuales, ya que las primeras se dan con una frecuencia mucho mayor que las segundas (Massó, 2008). Los polimorfismos genéticos son la base de la evolución, pudiendo proporcionar ciertas ventajas a los individuos aunque, también, pueden contribuir a generar algunas enfermedades (Iniesta et al., 2005).

Los polimorfismos más frecuentes son los polimorfismos de nucleótido simple o SNP (del inglés Simple Nucleotide Polymorphism), ya que representan el 90% de todas las variaciones del ADN (Massó, 2008), apareciendo cada 500 o 1000 nucleótidos (Klug et al., 2013). Se estima que puede haber, aproximadamente, unos 2,5 millones de SNP en nuestro código genético (Ingelman-Sundberg, 2001; Massó, 2008). Estas variaciones o modificaciones simples en la secuencia de ADN afectan únicamente a una base nitrogenada y han sido consideradas relevantes en los estudios de respuesta a fármacos e incluso en estudios de asociación genética de ciertas enfermedades (González-Mesa, 2015).

Otras modificaciones que también provocan variaciones en la secuencia de ADN, aunque de forma menos común, son las inserciones o delecciones. Las inserciones consisten en la adicción de una o varias bases nitrogenadas, mientras que la delección, por su parte, consiste en la eliminación de uno o varios nucleótidos (Schmith et al., 2003).

A lo largo de la historia, las técnicas de análisis genético con fines diagnósticos, médicos, pero también científicos, han ido evolucionando progresivamente con el objetivo de detectar y cuantificar moléculas de ADN o ARN de forma más rápida y sencilla. Inicialmente, los primeros métodos de análisis estaban basados en la utilización de elementos radiactivos (p.ej., radiolabeled UTP, Southern Transfer Method, Nothern Blot for RNA o la RNase-protection experiment) (Shipley, 2006). En la década de los 80 Kary Mullis desarrolló una nueva técnica, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Mullis, 1990), que revolucionaría la investigación molecular.

La técnica de la PCR se ha convertido en la herramienta más utilizada y poderosa para la detección de ADN (Kubista et al., 2006; Poitras & Houde, 2002) y es una técnica indispensable en la práctica médica y en la investigación en biología molecular (Mathys et al., 2007). A partir de una simple copia de material genético, esta técnica permite que una secuencia de ácido nucleico pueda ser amplificada a través de la acción enzimática de la ADN polimerasa, después de un proceso cíclico y exponencial, para generar un gran número de copias idénticas que facilitarán su posterior detección y análisis (Kubista et al., 2006). Posteriormente, se desarrolló la PCR cuantitativa (qPCR) o PCR en tiempo real (Higuchi et al., 1992) que controla el progreso de la PCR conforme se produce. Los datos se recopilan, por lo tanto, durante el proceso, en lugar de al finalizar este.

De manera breve, la PCR se puede dividir en 3 etapas (Caminal-Mitjana, 2000; Tamay de Dios et al., 2013) (Figura 1.3):

En el síndrome de fibromialgia no se ha identificado aún la etiología de la enfermedad. Aun así, se han desarrollado varias propuestas para establecer sus causas. Entre ellas, la contribución de los factores genéticos en el desarrollo y/o mantenimiento de la fibromialgia ha sido defendida como unas de las propuestas más consistentes (Buskila & Sarzi-Puttini, 2006). Como se ha comentado con anterioridad, la prevalencia de la fibromialgia es de, aproximadamente, el 2% en la población general. Con el objetivo de estimar el riesgo de sufrir una enfermedad, se han desarrollado diversos estudios denominados de agregación familiar. En estos estudios existe agregación y, por tanto, sospecha de influencia genética, cuando los familiares tienen más riesgo de sufrir la enfermedad que los participantes controles no familiares (Susser & Susser, 1989; Zimmerman et al., 2009). En los estudios sobre fibromialgia se han establecido prevalencias mayores en familiares de pacientes que en personas controles (Arnold et al., 2004, 2013; Buskila et al., 1996; Buskila & Sarzi-Puttini, 2006; Pellegrino et al., 1989; Stormorken & Brosstad, 1992). De hecho, el primero de estos estudios de agregación familiar en fibromialgia demostró que el 70% de los descendientes de pacientes con fibromialgia podrían desarrollar también la enfermedad (Pellegrino et al., 1989). Algunos estudios han sugerido que estos datos iniciales habría que tomarlos con cautela, debido a un posible sobrediagnóstico de la enfermedad (Buskila & Sarzi-Puttini, 2006). Otros estudios han explorado la herencia en hombres y en mujeres con parientes diagnosticados con fibromialgia, encontrando un mayor efecto en mujeres que en hombres (Buskila et al., 1996). Asimismo, diversos estudios han profundizado en la importancia del componente familiar también en alguno de los síntomas más prevalentes de la fibromialgia. Concretamente, se ha reportado que el número de puntos sensibles parece ser significativamente mayor en los familiares de pacientes con fibromialgia en comparación con los familiares de pacientes con artritis reumatoide (Arnold et al., 2004) y que el 66% de parientes de pacientes podría mostrar síntomas compatibles con la enfermedad (Stormorken & Brosstad, 1992). En resumen, la evidencia previa relacionada con estudios de agregación familiar ha sugerido que tener un familiar de primer grado afectado con esta enfermedad podría multiplicar por 8,5 veces la posibilidad de desarrollar el síndrome (Buskila & Sarzi-Puttini, 2006). Estos estudios proponen que la presencia de ciertos factores genéticos o familiares que podrían ser relevantes en la etiopatogenia de la enfermedad (Arnold et al., 2013; Buskila et al., 2005, 2007; Buskila & Sarzi-Puttini, 2006), sin descartar la influencia en el desarrollo o el mantenimiento de la fibromialgia de otros aspectos ambientales o psicosociales (Buskila & Sarzi-Puttini, 2006; Clauw & Crofford, 2003; Park et al., 2016).

Este hecho ha promovido la realización de estudios de asociación genética dirigidos a explorar la influencia genética sobre el desarrollo de la fibromialgia. Estos estudios han ayudado a entender la base genética de la enfermedad y han propuesto varios marcadores genéticos que podrían influir en la patogénesis de este síndrome (Park & Lee, 2017). La literatura existente sugiere que el origen de la enfermedad podría estar determinado por una gran cantidad de marcadores genéticos que interactúan entre sí, junto a eventos o experiencias personales (da Silva, 2016). Los genes candidatos que se han explorado en fibromialgia no solo parecen estar vinculados con la patogénesis, sino también con la presencia de síntomas físicos, psicológicos y aspectos de personalidad relacionados con esta condición crónica. Estos genes se pueden clasificar en genes relacionados con la serotonina (receptores y transportadores), genes que afectan a las vías dopaminérgicas, genes relacionados con canales iónicos y genes relacionados con la degradación de catecolaminas, entre otros (D. J. Park & Lee, 2017) (véase la Tabla 1.2 para obtener un resumen de los genes asociados con la fibromialgia).

En cuanto a los genes que afectan a la disponibilidad de serotonina, se han destacado los genes que codifican el receptor 5-HT2A y el que codifica el transportador de serotonina 5-HTT (Bondy et al., 1999; Cohen et al., 2002; Gürsoy et al., 2001; Mergener et al., 2011; Offenbaecher et al., 1999). Aunque las investigaciones siguen sin ser concluyentes en la relación de estos genes con la fibromialgia, sí que se vislumbra cierta asociación entre algunos de los polimorfismos asociados a estos genes y el síndrome de fibromialgia (D. J. Park & Lee, 2017). En este sentido, se ha encontrado una asociación entre la susceptibilidad de sufrir fibromialgia y el polimorfismo T102C del gen receptor 5-HT2A, de tal forma que el genotipo T/T aparece infrarrepresentado en las pacientes, mientras que los genotipos T/C y C/C, se hayan sobrerrepresentados en comparación con participantes sanos (Bondy et al., 1999). De hecho, este polimorfismo parece estar implicado en la severidad de los síntomas. El genotipo T/T se ha asociado con peor sintomatología psiquiátrica, mayor dolor y menor umbral de dolor en pacientes con fibromialgia (Bondy et al., 1999; Gürsoy et al., 2001). Por otro lado, en cuanto al gen transportador de serotonina 5-HTT, Offenbaecher y colaboradores (1999) reportaron mayor frecuencia del genotipo S/S en pacientes que en controles, asociando este genotipo con síntomas más graves de depresión. De forma similar, se ha reportado que el alelo S de este gen parece estar asociado con rasgos de ansiedad en estos pacientes (Cohen et al., 2002).

Asimismo, se ha explorado la relación de algunos genes vinculados con las vías dopaminérgicas y el síndrome de fibromialgia, sugiriendo que estos genes podrían jugar un papel relevante en la severidad de la percepción de dolor o en el perfil de personalidad asociado a los pacientes (D. J. Park & Lee, 2017). En línea con esto, se ha sugerido que el genotipo G/G del polimorfismo Ser9Gly del gen receptor de dopamina 3 (DRD3) se vincula en pacientes con fibromialgia con mayor umbral de dolor térmico y, por tanto, menor hiperalgesia (Potvin et al., 2009). Además, el gen del receptor de dopamina D4 (DRD4) parece estar relacionado con el perfil de personalidad de los pacientes (Buskila et al., 2004). Así, el polimorfismo de repetición del exón III del gen DRD4 se ha asociado con menores puntuaciones en la subescala de personalidad de búsqueda de sensaciones del cuestionario tridimensional de personalidad (Buskila et al., 2004).

En tercer lugar, la relación entre los genes de los canales iónicos de potencial transitorio (TPRV) en la relación con la fibromialgia se ha mostrado paradójica. Mientras que algunos de los polimorfismos del gen TRPV2 parecen tener un efecto protector sobre el desarrollo de la enfermedad, polimorfismos del gen TRPV3 parecen conferir mayor riesgo de sufrir la enfermad (D. J. Park, Kim, Nah, Lee, Kim, Lee, Hong, Kim, Lee, Kim, Joung, Kim, et al., 2016). En cuanto al gen que codifica canales de sodio, SCN9A, también se ha asociado con la susceptibilidad de sufrir fibromialgia, de tal forma que la frecuencia de genotipos del polimorfismo rs6754031 de este gen fue significativamente diferente entre pacientes y controles, asociándose el genotipo G/G con mayor severidad de la enfermedad (Vargas-Alarcon et al., 2012). Estos mismos autores también se han interesado por el gen receptor adrenérgico (AR), asociándose, varios de sus polimorfismos, con mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y severidad de los síntomas (Vargas-Alarcón et al., 2009).

Otros genes han contado con menor atención por parte de los investigadores. Así, para el gen MAO (monoaminoxidasa) se ha observado que el alelo 3 podría estar asociado con mayor susceptibilidad y severidad de los síntomas (Gürsoy et al., 2008). Por el contrario, el gen GCH1, en el que varios polimorfismos parecen tener un factor protector contra la susceptibilidad a desarrollar fibromialgia, reduciéndose, la sensibilidad al dolor en estos pacientes (Kim et al., 2013). Por último, alelo G del polimorfismo rs11030104 y el genotipo T/T del polimorfismo rs1227353 del gen BDNF, se han relacionado negativamente con la enfermedad, mientras que el genotipo GG del polimorfismo rs11030104 del mismo gen se ha vinculado con efectos protectores sobre la enfermedad (D. J. Park et al., 2018).

Por último, entre todos los genes candidatos, el gen de la COMT, relacionado con la degradación de catecolaminas (adrenalina, dopamina, noradrenalina), ha sido el que más atención ha suscitado en fibromialgia. De hecho, en el siguiente apartado se desarrollará, de forma más extensa, sus características y su vínculo con la enfermedad.

Uno de los factores genéticos que de forma más consistente se ha asociado con el síndrome de fibromialgia es el gen de la COMT. La enzima que codifica este gen es la responsable de la degradación de catecolaminas (la dopamina entre ellas).

Este neurotransmisor juegan un papel muy relevante en la modulación descendente de la percepción del dolor (Jarcho et al., 2012; Wood, 2008). El gen de la COMT ha sido estudiado de forma recurrente en relación con la percepción y la experiencia de dolor en personas sanas y en diversas patologías relacionadas con dolor crónico (Cargnin et al., 2013; García-Fructuoso et al., 2006; S. Z. George et al., 2015; Martínez-Jauand et al., 2013; Vargas-Alarcón et al., 2007; Zubieta et al., 2003). Aunque se han explorado varios SNP, una gran cantidad de estudios se han focalizado en el polimorfismo Val158Met o rs4680, por su elevada relación con la variabilidad interindividual en la percepción del dolor (Martínez-Jauand, 2013). Este polimorfismo surge por la sustitución de una base nitrogenada (guanina) por otra base nitrogenada (adenina) en el codón 158 del gen. Esta variación provoca una cambio en uno de los aminoácidos de la proteína (metionina (Met) en lugar de valina (Val)) (García-Fructuoso et al., 2006). Esta pequeña variación hace que la termo-estabilidad de la enzima cambie, afectando a la actividad enzimática de la proteína que codifica este gen. Así, el genotipo Val/Val produce la mayor actividad de la COMT y, por tanto, mayor degradación de catecolaminas. Por otro lado, el genotipo Met/Met se asocia con la menor actividad de la enzima (en torno 3 o 4 veces menos activa que el genotipo Val/Val). Por último, el genotipo Met/Val se asocia con una actividad intermedia (Cohen et al., 2009).

El gen de la COMT ha sido relacionado con una mayor susceptibilidad a desarrollar fibromialgia y este resultado se ha confirmado no sólo en muestras de pacientes españolas (Vargas-Alarcón et al., 2009), sino también en pacientes de otros muchos países del mundo, tales como Corea (D. J. Park, Kim, Nah, Lee, Kim, Lee, Hong, Kim, Lee, Kim, Joung, & Lee, 2016), Turquía (Gürsoy et al., 2003), Israel (Cohen et al., 2009) y Brasil (Barbosa et al., 2012; Matsuda et al., 2010). Concretamente, el polimorfismo Val158Met ha sido asociado de forma reiterada con la sensibilización al dolor en pacientes con fibromialgia (Desmeules et al., 2014; Vossen et al., 2010). Algunos autores han indicado que los pacientes con fibromialgia portadores del genotipo Met/Met muestran una mayor sensibilidad ante estímulos dolorosos (Barbosa et al., 2012; Martínez-Jauand et al., 2013) y refieren una mayor cantidad de puntos de dolor (Cohen et al., 2009). La mayor parte de las investigaciones explican estos resultados sobre la base de que las personas portadoras del genotipo Met/Met muestran respuestas disminuidas del sistema μ-opioide al dolor en comparación con las personas heterocigotos y los homocigotos de valina (Zubieta et al., 2003). Además, este polimorfismo también se ha asociado de forma robusta con la presencia de otra sintomatología psicológica que es característica de los pacientes con fibromialgia. La evidencia experimental ha vinculado de forma consistente el aumento de la sintomatología ansiosa y/o depresiva entre los pacientes del genotipo Met/Met (Desmeules et al., 2014; Fernández-de-las-Peñas, Cantarero-Villanueva, et al., 2012). En esta línea, otras investigaciones han encontrado una relación entre la presencia de síntomas de catastrofismo y la actividad de la COMT (Finan et al., 2011). Concretamente, se ha descrito que la actividad enzimática reducida asociada al genotipo Met/Met es capaz de moderar la relación entre catastrofismo y el propio dolor, de tal forma que los pacientes con altos niveles de catastrofismo, portadores del genotipo Met/Met, mostraron mayor percepción de dolor.

El polimorfismo rs4680 del gen de la COMT no ha sido el único que ha mostrado asociación con los síntomas clásicos de la fibromialgia. Otros polimorfismos como el rs6269, rs4633 y rs4818, también han sido asociados de forma clara con la enfermedad o con la severidad de sus síntomas (Barbosa et al., 2012; Diatchenko, Nackley, Slade, Bhalang, et al., 2006; Martínez-Jauand et al., 2013; D. J. Park, Kim, Nah, Lee, Kim, Lee, Hong, Kim, Lee, Kim, Joung, & Lee, 2016; Vargas-Alarcón et al., 2007). De hecho, en algunos estudios, estos polimorfismos se han asociado junto con el rs4680, para formar lo que se denomina haplotipos. Un haplotipo se define como un conjunto de varios SNP, pertenecientes a un mismo gen, cuya combinación de alelos tienden a heredarse en bloque (Klug et al., 2013; Massó, 2008). Concretamente, se han identificado tres haplotipos principales que se han asociado con variaciones individuales en la percepción de dolor en la población general (Diatchenko et al., 2005). Estos autores determinaron un haplotipo asociado con alta sensibilidad al dolor (HPS, High Pain Sensitivity, con una actividad enzimática baja), otro haplotipo asociado con una sensibilidad media al dolor (APS, Average Pain Sensitivity, con actividad enzimática media) y, finalmente, un haplotipo con sensibilidad baja al dolor (LPS, Low Pain Sentivity, con mayor actividad enzimática). Estos tres haplotipos del gen de la COMT también se han asociado con la fibromialgia, de tal forma que los pacientes portadores de los haplotipos APS y HPS, parecen mostrar mayor sensibilidad ante estímulos térmicos y de presión que los pacientes con fibromialgia portadores del haplotipo LPS (Martínez-Jauand et al., 2013). Estos autores apuntan la posibilidad de que estas variaciones genéticas del gen de la COMT podrían ser útiles a la hora de clasificar pacientes con fibromialgia y establecer tratamientos eficaces de la enfermedad.

La mayor parte de los estudios que han explorado la relación entre los factores genéticos y la fibromialgia se han centrado en dolor (tolerancia, umbrales, puntos dolorosos, sensibilidad a estímulos dolorosos, etc.) y otros síntomas psicológicos (depresión y ansiedad). Sin embargo, la relación entre los diferentes genotipos de la COMT y otros síntomas físicos y afectivos, como la fatiga, el catastrofismo o el miedo al dolor, ha sido menos explorada hasta ahora. Algo parecido ocurre con la relación entre factores genéticos y los síntomas cognitivos en fibromialgia. La evidencia de la relación entre estas variables es inexistente, a pesar de que las alteraciones cognitivas, como se ha mencionado, son un conjunto de síntomas muy prevalentes en la enfermedad.

En las últimas décadas se ha acumulado una extensa evidencia experimental que ha establecido un papel muy destacado de la dopamina en tareas que requieren la puesta en marcha de procesos de memoria de trabajo (Cassidy et al., 2016; Cools & D’Esposito, 2009, 2011; D’Esposito & Postle, 2015; Gelao et al., 2014; Gosso et al., 2008; Kellendonk et al., 2006; Sambataro et al., 2009; Zhang et al., 2007). Diferentes estudios que se basan en la administración de fármacos agonistas han reportado de forma consistente una mejora de la memoria de trabajo (D. Kimberg & D’Esposito, 2003; D. Y. Kimberg et al., 1997; Mehta et al., 2001). Estos datos encuentran apoyo en estudios con modelos animales en los que la reducción la dopamina de la CPF se asocia con déficits en la memoria de trabajo (Brozoski et al., 1979; Sawaguchi & Goldman-Rakic, 1991).

En esta línea, se han destacado diferentes genes relacionados con la dopamina, como por ejemplo el gen de la COMT o los genes que codifican los receptores de dopamina D2 (DRD2), D1 (DRD1) y D4 (DRD4) por el potencial papel relevante en el rendimiento durante tareas de memoria de trabajo (Bertolino et al., 2010; Blasi et al., 2015; Fazio et al., 2018; Herrmann et al., 2007; Karlsgodt et al., 2011; Ott & Nieder, 2016; Savitz et al., 2006; Selvaggi et al., 2018; Xu et al., 2007; Y. Zhang et al., 2007). No obstante, el gen más explorado en relación con las cuestiones mencionadas de nuevo ha sido el gen de la COMT. La enzima que codifica este gen parece regular los niveles de catecolaminas y, específicamente de dopamina, en estructuras clave en la memoria de trabajo, como la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) (J. Chen et al., 2004), la amígdala, la corteza entorrinal o el hipocampo (Bannon & Roth, 1983; Bertolino, Rubino, et al., 2006; Ehrlich et al., 2010).

El SNP más estudiado, en la relación entre COMT y memoria de trabajo, ha sido de nuevo el polimorfismo Val158Met o rs4680. Diversas investigaciones han demostrado que el rendimiento en personas sanas durante la ejecución de tareas de memoria de trabajo puede verse influido por los diferentes alelos de este polimorfismo (de Frias et al., 2005; Gosso et al., 2008; Malhotra et al., 2002). De forma consistente, se ha reportado que quienes portan el alelo Met (genotipos Met/Met o Met/Val) muestran un mejor funcionamiento en tareas que miden memoria de trabajo verbal (Aguilera et al., 2008; Bruder et al., 2005; Goldberg et al., 2003), memoria visoespacial (Bruder et al., 2005; de Frias et al., 2005) y muestran menor número de errores perseverativos en otras tareas, como en el Wisconsin Card Sorting Test (WCST) que se relaciona con la memoria de trabajo, en comparación a los portadores de dos alelos de Val (es decir, genotipo Val/Val). Además, estudios de neuroimagen han demostrado que los portadores del alelo Val sufren una disminución de los niveles de dopamina en la CPF, mostrando una respuesta BOLD (blood-oxygen-level dependent) menos eficiente. En concreto, los portadores del genotipo Val/Val muestran mayor activación en esta región cerebral, con un peor rendimiento en comparación con los portadores del alelo Met (Bertolino, Blasi, et al., 2006; de Frias et al., 2005; Egan et al., 2001) Asimismo, se han observado diferencias anatómicas cerebrales que han reflejado un menor volumen en regiones de la CCA izquierda y el giro temporal medial derecho en participantes portadores del alelo Val en comparación con los homocigotos de metionina (Ohnishi et al., 2006). El genotipo Met/Met estaría asociado, por tanto, con mayores niveles de dopamina extracelular y un mejor rendimiento en las tareas que implican el despliegue de recursos de memoria de trabajo. Por otro lado, el genotipo Val/Val estaría vinculado con menores niveles de dopamina extracelular y, en consecuencia, peor rendimiento en pruebas de memoria de trabajo (Bruder et al., 2005; D’Esposito & Postle, 2015). En cuanto a los participantes heterocigotos, es decir, los portadores del genotipo Met/Val, la evidencia experimental ha mostrado que presentarían un rendimiento cognitivo superior a los portadores del genotipo Val/Val, pero inferior con respecto a los portadores del genotipo Met/Met (Bruder et al., 2005).

A pesar de esta evidencia acumulada, la relación entre los niveles de dopamina en el encéfalo y la memoria de trabajo es, en ocasiones, paradójica (Cools & D’Esposito, 2011). Algunos autores han propuesto que esta relación sigue una relación de U-invertida (Cools & D’Esposito, 2011; D’Esposito & Postle, 2015), en la cual la óptima ejecución en tareas de memoria de trabajo requeriría niveles intermedios de dopamina. Así, tanto niveles muy altos de dopamina en la CPF, como niveles muy disminuidos podrían tener un efecto negativo sobre el rendimiento en estas pruebas. Otros autores ya se han mostrado partidarios de llevar a cabo más estudios para esclarecer dicha asociación (Blokland et al., 2017).

Pese a que la relación entre deterioro de la memoria de trabajo y la fibromialgia ha sido reportada de forma consistente, aun hoy no se ha explorado el efecto de índices biológicos que regulan la disponibilidad de dopamina (en este caso el gen de la COMT) sobre el rendimiento cognitivo de estos pacientes. Pese a ello, se ha señalado la necesidad de explorar la relación entre dopamina y procesamiento cognitivo en pacientes con dolor crónico (Albrecht et al., 2016), ya que el sistema dopaminérgico parece tener un papel relevante en la disfunción cognitiva en fibromialgia (Ceko et al., 2012), así como en el procesamiento del dolor (Wood, Schweinhardt, et al., 2007). En este sentido, estos últimos autores, utilizando tomografía por emisión de positrones, han argumentado que alguno de los síntomas clínicos de la fibromialgia (el dolor generalizado y la sensibilización) pueden deberse a una disfunción en la regulación de la dopamina, ya que los pacientes muestran una alteración en la liberación de dopamina en respuesta al dolor, así como una liberación anormal de dopamina en respuesta a estímulos no dolorosos. Estos mismos déficits en la regulación de dopamina podrían influir sobre los síntomas cognitivos de la enfermedad (Ceko et al., 2012; Wood, Schweinhardt, et al., 2007). En este sentido, hay diversa evidencia experimental, utilizando voxel-based morphometry, que ha reportado una correlación positiva entre la metabolización de dopamina y cambios anatómicos en la densidad de la sustancia gris en el giro hipocampal y la CCA (Wood et al., 2009). Estas áreas han sido relacionadas de forma sistemática con procesamiento de memoria de trabajo (Bush et al., 2000; Owen et al., 2005). Esta evidencia sugiere la pertinencia de explorar la posible influencia de marcadores genéticos relacionados con la dopamina debido a su potencial relevancia y utilizarla a la hora de caracterizar de una forma más adecuada las disfunciones cognitivas en estos pacientes con dolor crónico.

Estudios con gemelos tanto monocigóticos como dicigóticos, han reportado de forma consistente que algunos índices de los PER podrían mostrar una alta heredabilidad e incluso constituirse como un rasgo heredable (Anokhin et al., 2010, 2017; Hall et al., 2006, 2009; Katsanis et al., 1997; van Beijsterveldt & van Baal, 2002). Así, algunos autores han hipotetizado que algunos componentes como el componente P2 o P3 podrían ser un considerados como endofenotipo de algunas enfermedades psiquiátricas que cursan con disfunción cognitiva como la esquizofrenia o el trastorno bipolar (Decoster et al., 2012; Ethridge et al., 2015; Hall et al., 2009; Salisbury et al., 2010). Un endofenotipo es un proceso interno objetivamente medible que formaría un biomarcador y que indicaría cierta vulnerabilidad genética a sufrir un trastorno independientemente del estado clínico del sujeto (Beauchaine & Constantino, 2017; Flint & Munafò, 2007). En este sentido, se ha propuesto que el estudio entre genotipos de la COMT y el análisis de la amplitud del componente P3 podría proporcionar gran información al análisis de los endofenotipos en genética (Flint & Munafò, 2007). Así mismo, ningún estudio se ha interesado en explorar otros componentes como P2, pese a su relevancia en diferentes subprocesos de memoria de trabajo. Incluso los estudios que han intentado explorar la relación entre genotipos de la COMT y el componente P3 son muy escasos. Estos estudios han reportado un aumento en su amplitud en zonas frontales en pacientes portadores del genotipo Val/Val con diagnóstico de esquizofrenia (Gallinat et al., 2003; Winterer, Egan, et al., 2006) y en controles sanos (Yue et al., 2009). Asimismo, la latencia de este componente se ha visto modulada por diferentes genotipos del gen de la COMT en zonas frontales, centrales y parietales (Tsai et al., 2003). Específicamente, los portadores del genotipo Met/Met mostraron una latencia menor del componente P3 que los portadores del alelo Val (Val/Val o Met/Val). Estos hallazgos electrofisiológicos parecen reflejar que los portadores del genotipos Val/Val tendrían mayor variabilidad en la respuesta cortical (denominado ruido cortical) (Winterer & Weinberger, 2004). Estos mismos autores explican que el ruido cortical se manifestaría por una actividad menos focalizada o mayor ineficiencia del circuito cortical, mostrando una hiperactivación en regiones prefrontales, pero asociado a un peor desempeño en la tarea. En fibromialgia, pese a la importancia de las alteraciones en memoria de trabajo y su relación con el gen de la COMT, no hay estudios que vinculen estas variables utilizando PER. Explorar la relación entre estas variables (el síndrome de fibromialgia, las redes neurales que soportan procesos de memoria de trabajo y la implicación de la dopamina en estos mismos procesos) puede ser útil con el objetivo de establecer los PER (P2 y P3) como un endofenotipo en la enfermedad, como se ha ido vislumbrando en diferentes patologías.

Las pacientes con fibromialgia mostrarán, de forma significativa, peores puntuaciones en los cuestionarios clínicos que se asociarán a mayores niveles de dolor, fatiga, ansiedad, depresión catastrofismo, miedo al movimiento y miedo al dolor.

Se espera encontrar una relación significativa entre la actividad enzimática del polimorfismo Val158Met y la severidad de los síntomas físicos y psicológicos en pacientes con fibromialgia. En concreto, aquellas pacientes que sean portadoras del genotipo Met/Met del gen COMT, experimentarán mayor sintomatología clínica (dolor, fatiga, depresión, ansiedad y miedo al dolor) que el resto de las pacientes con fibromialgia portadoras de otros genotipos (Val/Val y Val/Met).

Se espera que los síntomas psicológicos puedan moderar la relación entre los síntomas físicos (dolor y fatiga) y los genotipos de la COMT en pacientes con fibromialgia. Así, las pacientes que muestren menor actividad de la enzima COMT (genotipo Met/Met), experimentarán mayor impacto funcional, sufriendo mayor dolor y fatiga, en aquellos participantes que presenten síntomas psicológicos más severos.

Las pacientes diagnosticadas de fibromialgia mostrarán un rendimiento significativamente peor en las pruebas neuropsicológicas de memoria de trabajo que las participantes sanas.

Específicamente, se espera que las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val del gen de la COMT muestren un peor rendimiento en las pruebas neuropsicológicas que el resto de las pacientes portadoras de genotipos Val/Met y Met/Met. Además, las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val mostrarán peores puntuaciones en las pruebas que las participantes sanas portadoras del mismo genotipo.

Se espera que la amplitud de los componentes P3 y P2 se reduzca en toda la muestra a medida que aumenta la carga de memoria de trabajo.

De acuerdo con estudio previos, se espera una reducción de la amplitud de P2 y P3 en pacientes con fibromialgia en comparación con las participantes sanas con independencia de la carga en memoria de trabajo.

Los participantes con el genotipo Val/Val tendrán mayor amplitud del componente P3 y P2 que los portadores del alelo Met, debido a que los primeros tienen una comunicación dopaminérgica más ineficiente y una hiperactivación de regiones frontales.

Tal y como muestran algunos estudios en relación con los genotipos del gen de la COMT y la actividad electrofisiológica en tareas de memoria en participantes sanos y en otras patologías que cursan con alteraciones cognitivas como la esquizofrenia, esperamos encontrar que las pacientes con fibromialgia portadores del genotipo Val/Val tengan una mayor amplitud de los componentes P2 y P3 que las pacientes con otros genotipos, así como, las portadoras del genotipo Val/Val sanas.

Ciento ocho mujeres diagnosticadas de fibromialgia y setenta y siete participantes controles sanas participaron en el estudio. Las pacientes cumplían los criterios diagnósticos de fibromialgia establecidos por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 2010 (Wolfe et al., 2010). Diferentes reumatólogos de la Comunidad de Madrid (España) realizaron el diagnóstico de fibromialgia. Las pacientes fueron reclutadas de la Asociación de Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica (AFINSYFACRO) y de la Asociación de Fibromialgia de Pinto (AFAP). Las participantes controles sanas fueron reclutadas mediante un anuncio por correo electrónico y anuncios públicos ubicados dentro de la Universidad Rey Juan Carlos.

La mayoría de las pacientes con fibromialgia tomaban analgésicos o antiinflamatorios en el momento del experimento. Las pacientes que tomaban otros medicamentos (benzodiacepinas y antidepresivos) seguían haciéndolo por cuestiones éticas y médicas. Las participantes sanas no sufrían ninguna condición de dolor crónico. Las participantes de ambos grupos debían ser mujeres de ascendencia europea. Los criterios de exclusión fueron: tener enfermedades neurológicas o trastornos que deteriorasen las funciones cognitivas, psicosis y el abuso/dependencia de sustancias. Este estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación de la Universidad Rey Juan Carlos y siguió todos los requisitos éticos de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todas las participantes.

Los datos de toda la muestra se recogieron entre 2011 y 2015 en la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos (Madrid, España). Se recogieron características sociodemográficas, junto con datos sobre el consumo de fármacos, antecedentes médicos/psicológicos, hábitos de salud y una muestra de saliva de todos los participantes. Una vez en el laboratorio, las participantes también completaron una escala visual analógica (EVA) para el dolor y la fatiga en la semana anterior que iba de 0 (ningún dolor/fatiga) a 10 (el peor dolor/fatiga imaginable). Posteriormente, se administraron a los participantes algunos cuestionarios de autoinforme para la evaluación de las variables psicológicas. Los pacientes con fibromialgia completaron el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ) (Burckhardt et al., 1991), un cuestionario específico que evalúa el estado de salud y funcional actual. Posteriormente, las participantes sanas y las participantes con fibromialgia completaron el Inventario de Depresión de Beck (BDI) (Beck et al., 1961) y el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger et al., 1982), para medir los síntomas depresivos y de ansiedad estadorasgo, respectivamente. También se completó la Escala de Catastrofismo ante el Dolor (PCS) (Sullivan et al., 1995). La PCS evalúa los pensamientos catastróficos en situaciones relacionadas con el dolor. También se utilizó la Escala de Tampa para la Kinesiofobia (TSK) (Gómez-Pérez et al., 2011). Se trata de un instrumento para medir el miedo al movimiento o a las lesiones durante las actividades de la vida cotidiana. Por último, los participantes completaron el Cuestionario de Miedo al Dolor (FPQ-III) (McNeil y Rainwater, 1998). Esta escala consta de tres subescalas: dolor severo, dolor menor y dolor médico/clínico. La cumplimentación de estos formularios llevó aproximadamente entre 30 y 45 minutos.

Las muestras de saliva se recogieron en tubos de recogida según procedimientos estandarizados. Se pidió a las participantes que no comieran, bebieran o masticaran chicle durante una hora antes de la recogida de muestras. Inmediatamente después de la recogida, las muestras se almacenaron a -20°C hasta su análisis. El ADN genómico se extrajo de 5 ml de saliva utilizando un kit REALPURE Saliva RBMEG06 (Durviz, Valencia, España) según el protocolo del fabricante. El ADN resultante se diluyó a 100–1000 ng/μl, utilizando tampón 1×Tris-EDTA (TE) (Sigma-Aldrich, Dorset, Reino Unido) y se evaluó su pureza y concentración utilizando un espectrofotómetro NanoDrop^TM ND1000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Los polimorfismos de la COMT se genotiparon mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real utilizando sondas TaqMan® prediseñados

para polimorfismos rs4680 (Thermo Fisher Scientific Inc, Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Las sondas TaqMan® utilizan la química de la nucleasa TaqMan® 5’ para amplificar y detectar polimorfismos específicos en muestras de ADN genómico purificado. Cada ensayo permite el genotipado de individuos para un polimorfismo nucleótido simple (SNP). Cada ensayo de genotipado TaqMan® SNP contiene (A) cebadores forward y reverse específicos de la secuencia para amplificar la secuencia polimórfica de interés y (B) dos sondas TaqMan® minor groove binder (MGB) con quenchers no fluorescentes (NFQ): una sonda marcada con VIC^TM para detectar la secuencia del alelo 1 y una sonda marcada con FAM^TM para detectar la secuencia del alelo 2. La amplificación se realizó con un sistema de detección de secuencias ABI Prism 7000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido) en la Unidad de Genómica del Centro de Apoyo Tecnológico (CAT) de la Universidad Rey Juan Carlos. Todos los genotipos se determinaron por duplicado.

Se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución de los genotipos entre las pacientes y las participantes controles para comprobar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). El equilibrio de Hardy-Weinberg determina qué frecuencias deben observarse en la población para cada genotipo en función de las frecuencias de los alelos (Iniesta et al., 2005).

Posteriormente, se comprobaron los efectos de los genotipos de la COMT en la sintomatología de la fibromialgia en dos pasos. En primer lugar, se examinó la posible relación entre los diferentes genotipos de la COMT y los síntomas clínicos más característicos de la fibromialgia en comparación con las participantes sanas. Para ello, se realizaron ANOVAs de dos vías, en los que las puntuaciones en los cuestionarios autoinformados se consideraron variables dependientes y los genotipos del gen de la COMT (tres niveles: Met/Met, Val/Val y Met/Val) y el grupo (dos niveles: pacientes con fibromialgia y participantes sanos) se consideraron factores. En todos los casos, se realizaron comparaciones post-hoc para determinar la significación de los contrastes por pares mediante el procedimiento de Bonferroni.

Como se ha mencionado, el dolor y la fatiga están muy relacionados, y esta asociación se exploró de dos maneras. En primer lugar, a nivel exploratorio, se determinaron las correlaciones de Pearson (r). En segundo lugar, para comprobar si los efectos sobre la fatiga autoinformada se debían estrictamente a los genotipos de la COMT y no estaban influidos por las puntuaciones de dolor autoinformadas, se realizaron una serie de ANCOVAs con el objetivo de neutralizar su posible efecto sobre los resultados estadísticos. Los tamaños del efecto se calcularon mediante el método de eta-cuadrado parcial (η2p).

El segundo paso tenía como objetivo explorar los posibles efectos moderadores de los síntomas psicológicos (depresión, ansiedad, miedo al movimiento, catastrofismo del dolor y miedo al dolor) en la relación entre los genotipos de la COMT y la percepción del dolor y fatiga autoinformada en pacientes con fibromialgia. Para ello, realizamos una serie de análisis de regresión múltiple. Se realizó una regresión de las variables criterio sobre las variables predictoras y, a continuación, se introdujo en la ecuación el término de interacción (genotipo x BDI, genotipo x STAI, genotipo x TSK, genotipo x FPQ-III, genotipo x PCS) para comprobar la significación del coeficiente de regresión.

Por último, el posible efecto de la medicación sobre los síntomas clínicos (es decir, dolor, fatiga, depresión, ansiedad, miedo al dolor, miedo al movimiento y catastrofismo ante el dolor) dentro del grupo de fibromialgia se comprobó mediante un ANOVA de una vía, incluyendo a los pacientes que utilizaban y no utilizaban determinadas medicaciones, como ya se había hecho anteriormente (Ferrera et al., 2020; Peláez et al., 2019). Estos análisis de control se realizaron incluyendo analgésicos, benzodiacepinas y antidepresivos como factores. Los tamaños del efecto se calcularon mediante el método de eta-cuadrado parcial (η²_p). También se calculó la potencia estadística post-hoc de dos maneras. Mientras que la potencia observada para los ANOVAs se calculó con SPSS, la potencia post-hoc de los análisis de moderación se estimó con G*Power (Faul et al., 2007). Se utilizó un nivel de significación de 0.05 (dos colas) para todos los análisis estadísticos. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SPSS (v.22.0; SPSS Inc., Chicago; IL, USA).

Como se explicó anteriormente, se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución de los genotipos entre los pacientes y los participantes sanos para comprobar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). En la Tabla 3.1 se pueden observar los datos estadísticos relativos a las distribuciones de genotipos y frecuencias alélicas del gen de la COMT considerando por separado cada grupo de participantes. La distribución de frecuencias del polimorfismo Val158Met cumplió el HWE para las participantes sanas (χ² =1.065; p = 0.301) y las pacientes (χ² = 0.040; p = 0.840).

Todas las participantes tenían entre 35 y 67 años de edad. Aunque se encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la edad (F_(1,183) = 7.01; p = 0.008), no se encontraron diferencias significativas en cuanto a la edad entre los tres genotipos diferentes del gen de la COMT para las pacientes con fibromialgia (F_(2,105) = 0.254, p = 0.776) ni para el grupo de sanas (F_(2,74) = 1.982, p = 0.158).

Por otra parte, los ANOVAs mostraron un efecto principal del grupo, donde las participantes con fibromialgia mostraron puntuaciones significativamente más altas que las sanas en la mayoría de los síntomas psicológicos, como la depresión, la ansiedad estado, la ansiedad rasgo y el miedo al movimiento. Además, el PCS total y sus tres subescalas (PCS rumiación, PCS magnificación y PCS desesperanza) también alcanzaron un mayor grado de gravedad en las pacientes con fibromialgia. Como era de esperar, la percepción del dolor y la percepción de la fatiga (medida por la EVA) también fueron significativamente mayores en los individuos con fibromialgia que en las participantes sanas. No hubo diferencias significativas en el miedo al dolor total ni en ninguna de sus subescalas (severo, menor o médico). Además, el consumo de fármacos por parte de las pacientes fue mayor que el de las participantes pertenecientes al grupo de sanas. Un resumen de estos datos estadísticos puede verse en la Tabla 3.2.

Además, los ANOVAs realizados para investigar los posibles efectos de interacción entre el grupo y los genotipos de la COMT (es decir, Met/Met, Met/Val y Val/Val) arrojaron significación estadística para la fatiga (F_(2,152) = 5.975; p = 0.003, η²_p = 0.073). La potencia observada para el efecto de interacción entre la COMT y el grupo para la fatiga produjo una alta potencia estadística (1–β = 0.87). Los análisis post-hoc mostraron diferencias sólo dentro del grupo de fibromialgia. Las pacientes portadoras de los genotipos Met/Met (M = 6.56, SD = 2.37) y Val/Val (M = 5.99, SD = 2.62) informaron de niveles de fatiga significativamente más altos que el subgrupo portador del genotipo heterocigoto (genotipo Met/Val: M = 4.4, SD = 2.65) (véase la Fig. 3.1), pero inesperadamente, no se encontraron diferencias significativas en la comparación post-hoc entre los portadores Met/Met y Val/Val (p > 0.05). Aunque se identificó una tendencia para la interacción entre el grupo y los genotipos COMT para la percepción del dolor, pero no alcanzó significación estadística (F_(2,175) = 2.504; p = 0.085, η²_p = 0.028). A diferencia de otros estudios, no se encontraron diferencias significativas entre los genotipos Met/Met y Val/Val del gen COMT en la fibromialgia. No se encontraron otras diferencias significativas para el resto de las interacciones entre los genotipos de la COMT y el grupo (véase la Tabla 3.3 para los detalles estadísticos completos). Por último, en estos análisis no se observaron efectos principales de los genotipos de la COMT sobre ninguna de las variables clínicas en ninguno de los grupos.

Como se explica en la sección de análisis estadísticos, exploramos la relación entre el dolor autoinformado y la fatiga en términos de correlaciones de Pearson. El dolor autoinformado estaba positivamente correlacionado con la fatiga autoinformada (r = 0.781, p = 0.001). Por lo tanto, cuanto mayor era la puntuación de la fatiga autoinformada, mayor era la puntuación del dolor autoinformado. Posteriormente, se realizaron una serie de ANCOVAs incluyendo el dolor autoinformado como covariable. Los análisis revelaron que las diferencias mostradas en la fatiga autoinformada por la interacción entre los genotipos de la COMT y el grupo eran independientes del dolor autoinformado. En otras palabras, el efecto del genotipo del gen de la COMT y la interacción con el grupo sobre la fatiga autoinformada seguía siendo significativo tras controlar la puntuación del dolor autoinformado (F_(2,151) = 3.590, p = 0.030, η²_p = 0.045).

Para comprobar si los efectos se debían estrictamente a los genotipos y no estaban influidos por la diferencia de edad entre los grupos, se realizaron una serie de ANCOVAs. La posible influencia de la edad se neutralizó introduciéndola como covariable. Los ANCOVAs revelaron que la influencia de los genotipos de la COMT en los resultados clínicos era independiente de la edad (tanto para las pacientes con fibromialgia como para las participantes en la sanas). En concreto, el efecto de interacción entre el grupo y el gen COMT para la fatiga siguió siendo significativo (F_(2,151) = 6.44; p = 0.002, η²_p = 0.079), además de mantener una tendencia a la significación para el dolor (F_(2,174) = 2.629; p = 0.075, η²_p = 0.029). No se encontró ninguna otra diferencia significativa para el resto de los contrastes estadísticos.

Para explorar el posible papel moderador de la sintomatología psicológica en la relación entre los tres genotipos del polimorfismo COMT Val158Met y el dolor o la fatiga, se realizaron análisis de regresión múltiple moderados. Mientras que el genotipo de la COMT se introdujo como variable independiente, las puntuaciones psicológicas se establecieron como variables moderadoras. El dolor y la fatiga autoinformado se consideraron variables dependientes. Los resultados no mostraron efectos de moderación para ninguna de las variables probadas, ni para el dolor autoinformado ni para la fatiga autoinformada (p > 0.05). Posteriormente, se llevó a cabo otro análisis de moderación complementario, agrupando a los portadores de metionina (es decir, Met/Met + Met/Val) en un único grupo y comparándolos con los participantes homocigotos de valina (es decir, portadores de Val/Val), como se ha hecho repetidamente en varios estudios anteriores (Cargnin et al., 2013; Cohen et al., 2009; Gürsoy et al., 2003; Lee et al., 2015; Sindermann et al., 2018). Se encontró un efecto de interacción significativo entre los genotipos de la COMT y el miedo al dolor médico para la fatiga autoinformada (p = –0.250; p = 0.031). Los análisis realizados mediante G*Power para los efectos de los análisis de moderación entre la COMT y la fatiga autoinformada moderada por el nivel de miedo al dolor mostraron una alta potencia estadística (1−β = 0.99). Además, se estimó la ecuación de regresión de la fatiga para cada grupo y mostró que los pacientes portadores de los alelos Met y que puntuaban más alto en el miedo al dolor médico informaban de mayores niveles de fatiga (β = 0.4; p = 0.001), como se había hipotetizado (véase la Tabla 4). Sin embargo, para los participantes portadores de Val/Val, el miedo al dolor médico no predijo las diferencias en la fatiga (β = −0.134; p = 0.531) para este grupo (véase la Fig. 3.2).

Por último, el análisis realizado para examinar los posibles moderadores psicológicos en la relación entre el gen COMT y la percepción del dolor también sugirió una implicación significativa del miedo al dolor médico (β = −0.227; p = 0.059) de forma que los portadores de Met que mostraban mayores niveles de miedo al dolor médico experimentaban una percepción del dolor más intensa (β = 0.271; p = 0.025). Sin embargo, en los participantes portadores de Val/Val, el miedo al dolor médico no predijo las diferencias en la percepción del dolor (β = −0.193; p = 0.344). En este caso, los efectos de los análisis de moderación entre la COMT y el dolor, moderados por los niveles de miedo al dolor, también mostraron una alta potencia estadística (1−β = 0.99). Para el resto de las interacciones, los coeficientes de regresión no fueron significativos (véase la Tabla 3.4).

La tabla 3.5 resume los datos clínicos de los pacientes según los distintos tipos de medicación tomada (es decir, analgésicos, benzodiacepinas y antidepresivos). Los ANOVAs no revelaron ningún efecto significativo en la sintomatología clínica relacionada con la toma de medicamentos (todos los valores p eran superiores a 0.1), lo que indica que la gravedad del dolor, la fatiga o los síntomas psicológicos eran similares entre los pacientes con fibromialgia que tomaban medicamentos y los que no.

Nuestros resultados mostraron que las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Met/Met informaron de niveles de fatiga significativamente más altos que las portadoras heterocigotas y de puntuaciones de fatiga más altas, aunque no significativamente diferentes, que las portadoras del genotipo Val/Val. Así pues, la presente investigación es la primera que informa de que los diferentes niveles de miedo al dolor pueden actuar como factor moderador en la relación entre el alelo Met del gen COMT y la fatiga autoinformada en la fibromialgia. El estudio de los polimorfismos genéticos podría ser una herramienta útil para una mejor identificación y clasificación de estos pacientes, permitiendo un tratamiento multidisciplinar más adecuado e individualizado. Las intervenciones psicológicas (centradas en la sintomatología afectiva) podrían ser útiles no sólo para reducir los síntomas psicológicos en sí mismos, sino también para aliviar la fatiga y la sintomatología relacionada con el dolor, en la que los síntomas psicológicos pueden contribuir como factores moderadores en los pacientes genéticamente predispuestos con fibromialgia.

Para calcular el número de participantes necesarios para este estudio, se utilizó el software G*Power (Faul et al., 2007). Este software permite determinar el tamaño de la muestra necesario para obtener una determinada potencia estadística. En este estudio, el tamaño de la muestra se calculó utilizando la potencia estadística a priori de 1 – β = 0.80 para un tamaño del efecto medio. El tamaño total de la muestra obtenido para esta potencia estadística fue de 158 sujetos. Esperábamos que el 10% de los datos de los participantes se perdieran durante el procedimiento experimental; por lo tanto, decidimos aumentar el tamaño total de la muestra a 173. Se perdieron los datos de seis sujetos porque no completaron todas las pruebas; por lo tanto, ciento sesenta y siete mujeres caucásicas participaron en el experimento. Ochenta y seis eran pacientes con fibromialgia y ochenta y uno eran participantes de controles sanas.

Las pacientes con fibromialgia fueron reclutadas de la Asociación de Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica (AFYSYFACRO) y de la Asociación de Fibromialgia de Pinto (AFAP) de la Comunidad de Madrid (España). Todas cumplían los criterios de diagnóstico propuestos por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 2010 (Wolfe et al., 2010). El diagnóstico de fibromialgia fue realizado por diferentes reumatólogos entre los distintos hospitales públicos de la Comunidad de Madrid. Las participantes sanas fueron reclutadas por correo electrónico, por anuncios publicados a lo largo de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos y entre las amigas de las pacientes con fibromialgia. Toda la muestra tenía entre 35 y 67 años. Las participantes sanas se seleccionaron de forma que la edad y el nivel educativo coincidieran con los de las pacientes. Las participantes sanas no padecían ninguna condición de dolor crónico. Todas las participantes tenían una vista normal o corregida a normal y la capacidad de leer y escribir en español en el nivel equivalente a octavo grado en inglés. No se encontraron diferencias en cuanto a la edad (F_(1,165) = 0.001, p = 0.975) o el nivel educativo (χ² (3) = 3.305, p = 0.347) entre los dos grupos de participantes. No tenían antecedentes de trastornos psiquiátricos (es decir, psicosis, trastornos de la personalidad o abuso/dependencia de sustancias) ni enfermedades neurológicas. Las participantes de sanas no padecían ninguna condición de dolor crónico. Las pacientes que tomaban medicamentos seguían haciéndolo tanto por prescripción médica como por consideraciones éticas. La mayoría de las pacientes tomaban analgésicos, antidepresivos y benzodiacepinas.

Los datos de toda la muestra se recogieron en la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos (Madrid). Una vez en el laboratorio, las participantes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el experimento. Posteriormente, se recogieron los datos demográficos, la información clínica y la información sobre el consumo de fármacos. Una vez recopilada toda esta información, se procedió a la evaluación neuropsicológica siempre en el mismo orden por parte de un psicólogo experto. Por último, se recogieron muestras de saliva de todas las participantes según el protocolo del fabricante. Cada sesión duró aproximadamente entre 45 y 60 minutos.

Las participantes dieron su consentimiento informado por escrito para su participación en el experimento. El Comité de Ética de la Investigación del Rey Juan Carlos aprobó este estudio (ref: 201000100011550), que siguió todos los requisitos de este comité. Posteriormente, las participantes completaron algunos instrumentos de autoinforme en su versión validada en español. Toda la muestra cumplimentó el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger et al., 1982). El STAI es un cuestionario de autoinforme compuesto por 20 ítems para medir la Ansiedad Rasgo y 20 ítems para la Ansiedad Estado que van de 0 a 60 (asignando posteriormente una puntuación centil). Los valores reportados de Cronbach fueron de 0.93 para la Ansiedad Rasgo y de 0.87 para las subescalas de Ansiedad Estado (Spielberger et al., 1982). También se administró el Inventario de Depresión de Beck (BDI) (Sanz et al., 2003) a todos los participantes para medir los síntomas depresivos. Esta escala tiene puntuaciones que van de 0 a 63. Los valores de Cronbach para este test son de 0.87 (Sanz et al., 2003). Además, las pacientes con fibromialgia completaron la versión española del Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ-S) (Rivera y González, 2004), un cuestionario específico para evaluar el estado de salud y funcional actual de las pacientes con fibromialgia con una puntuación que oscila entre 0 y 80. Justo antes de comenzar el experimento, se aplicó una escala visual analógica (EVA) que iba de 0 (ningún dolor) a 10 (el peor dolor imaginable) para controlar el nivel de dolor sufrido por los participantes en la semana anterior, incluido el día de la prueba. El Cronbach reportado para esta prueba es de 0.82 (Rivera y González, 2004). Las pacientes con fibromialgia mostraron mayores puntuaciones en depresión (F_(1,165) = 111.431, p = 0.001, η²_p = 0.403), ansiedad estado (F_(1,165) = 11.534, p = 0.001, η²_p = 0.065), ansiedad rasgo (F_(1,165) = 51.981, p = 0.001, η²_p = 0.240) y EVA de dolor (F_(1,165) = 329.208, p = 0.001, η²_p = 0.666) que las participantes controles sanas. Los datos relativos a las variables psicológicas se muestran en la Tabla 4.1, junto con la información sobre el consumo de fármacos y las características sociodemográficas.

El funcionamiento de la memoria de trabajo se evaluó mediante dos pruebas neuropsicológicas diferentes. Ambas pruebas forman parte del Índice de Memoria de Trabajo (WMI) perteneciente a la versión española de la Escala de Memoria Wechsler III (WMS-III) (Wechsler, 2004). Este índice permite obtener una medida del rendimiento del individuo en diferentes tareas que requieren atender, retener y procesar información en la memoria, y posteriormente generar una respuesta en función de esa información (Wechsler, 2004). El WMI se calcula a partir de las puntuaciones obtenidas en el Test de Localización Espacial (SST) y Test de Letras y Números (LNST). Estas pruebas fueron seleccionadas porque han sido consideradas como medidas validadas y estandarizadas de las funciones verbal y visual-espacial del funcionamiento de la memoria de trabajo. Para estas pruebas se han reportado valores de Cronbach entre 0.85 y 0.99 (Iverson, 2001).

El SST de la WMS-III evalúa la memoria de trabajo espacial inmediata (Tirapu-Ustárroz et al., 2005). Esta tarea es una versión modificada del clásico Block-Tapping Test de Corsi (Corsi, 1973) y se ha utilizado previamente en pacientes crónicos con alteraciones en la memoria de trabajo (Barrantes-Vidal et al., 2007; Manglam et al., 2010). A las participantes se les presentó un tablero en el que se fijó un conjunto de diez cubos. En el tablero, todos los cubos tenían escritos números del 1 al 10 que sólo podía ver el examinador. El SST se aplicó dos veces, una hacia delante y otra hacia atrás (véase la figura 4.1). En la aplicación hacia delante, se pedía a las participantes que repitieran en el mismo orden la secuencia realizada previamente por el examinador al tocar los cubos. La primera secuencia presentada a las participantes comenzaba con una secuencia de tres cubos. Se aplicaron dos ensayos para cada longitud de la serie. El SST terminaba cuando las participantes no lograban reproducir los dos ensayos de la misma serie. Para la aplicación hacia atrás, se pidió a las participantes que repitieran la secuencia, pero en orden inverso (es decir, hacia atrás). Mientras que la realización de la versión hacia delante requiere la puesta en marcha de varios procesos como la codificación, la demora en la memoria y la ejecución de alternativas de respuesta, la aplicación hacia atrás requiere la activación de procesos ejecutivos como la manipulación de la información (Mammarella y Cornoldi, 2005). El rendimiento en esta prueba se midió registrando las siguientes puntuaciones: span del SST hacia adelante (número máximo de ensayos correctos realizados en la aplicación hacia adelante; puntuación que va de 0 a 9), puntuación del SST hacia adelante (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en orden directo con una puntuación que va de 0 a 16), span del SST hacia atrás (número de ensayos correctos realizados en la aplicación hacia atrás; del mismo modo que en la aplicación hacia delante, el rango de puntuación era de 0 a 9), puntuación de SST hacia atrás (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en la aplicación hacia atrás con una puntuación que iba de 0 a 16) y puntuación total de SST (suma de la puntuación de SST hacia delante y la puntuación de SST hacia atrás, cuyo rango de puntuación era de 0 a 32).

El LNST se utilizó para evaluar la memoria de trabajo verbal. El examinador presentaba verbalmente a las participantes una serie de ítems compuestos por letras y números desordenados, y se les indicaba que las reprodujeran en un orden específico: primero, los números del más pequeño al más grande, seguidos de las letras en orden alfabético. Las longitudes de las series de LNST se incrementaron gradualmente, empezando por longitudes de dos elementos y terminando con series que incluían ocho elementos (por ejemplo, dos elementos: L-2 (2-L); ocho elementos: 7-M-2-T-6-F-9-A (2-6-7-9-A-F-M-T). El mismo criterio aplicado en la prueba el SST para detener su aplicación se adoptó también para la prueba del LNST (es decir, terminaba cuando los participantes fallaban dos elementos consecutivos pertenecientes a la misma longitud de secuencia). Esta escala ha demostrado ser sensible para explorar los trastornos de la memoria de trabajo en diferentes síndromes crónicos (Gold, 1997; Shannon et al., 2011). Para esta prueba se calcularon dos medidas de memoria diferentes: el span de LNST (número máximo de elementos recordados correctamente; puntuación que va de 0 a 8) y la puntuación de LNST (suma de todos los puntos obtenidos por el sujeto en esta tarea; puntuación que va de 0 a 21). Por último, la puntuación total del WMI (puntuación que oscila entre 50 y 150) se calculó también computando las puntuaciones totales de las pruebas LNST y SST.

Las muestras de saliva se recogieron en tubos de recogida según procedimientos estandarizados. Se pidió a los participantes que no comieran, bebieran o masticaran chicle durante una hora antes de la recogida de muestras. Inmediatamente después de la recogida, las muestras se almacenaron a -20°C hasta su análisis. El ADN genómico se extrajo de 5 ml de saliva utilizando un kit REALPURE Saliva RBMEG06 (Durviz, Valencia, España) según el protocolo del fabricante. El ADN resultante se diluyó a 100-1000 ng/gμl, utilizando tampón 1×Tris-EDTA (TE) (Sigma-Aldrich, Dorset, Reino Unido) y se evaluó su pureza y concentración utilizando un espectrofotómetro NanoDrop^TM ND1000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Los polimorfismos de la COMT se genotiparon mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real utilizando sondas TaqMan® prediseñados para polimorfismos rs4680 (Thermo Fisher Scientific Inc, Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Las sondas TaqMan® utilizan la química de la nucleasa TaqMan® 5′ para amplificar y detectar polimorfismos específicos en muestras de ADN genómico purificado. Cada ensayo permite el genotipado de individuos para un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Cada ensayo de genotipado TaqMan® SNP contiene (A) cebadores forward y reverse específicos de la secuencia para amplificar la secuencia polimórfica de interés y (B) dos sondas TaqMan® minor groove binder (MGB) con quenchers no fluorescentes (NFQ): una sonda marcada con VIC^TM para detectar la secuencia del alelo 1 y una sonda marcada con FAM^TM para detectar la secuencia del alelo 2. La amplificación se realizó con un sistema de detección de secuencias ABI Prism 7000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido) en la Unidad de Genómica del Centro de Apoyo Tecnológico (CAT) de la Universidad Rey Juan Carlos. Todos los genotipos se determinaron por duplicado.

La distribución normal de las variables dependientes se comprobó mediante el índice de curtosis y asimetría respecto al error estándar. Este índice para cada variable estaba entre +2 y -2, lo que confirmaba que las puntuaciones no violaban el supuesto de normalidad (DeCarlo, 1997; Ryu, 2011).

Se utilizó una prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución estadística de los genotipos de la COMT tanto en las pacientes con fibromialgia como en las participantes sanas, con el fin de verificar el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).

Para explorar el efecto potencial del polimorfismo rs4680 del gen de la COMT (las participantes se agruparon en tres genotipos diferentes: Met/Met, Val/Val y Met/Val) sobre el funcionamiento de la memoria de trabajo, se realizaron ANOVAs de dos vías. Se consideraron como variables dependientes el span del SST hacia delante, la puntuación del SST hacia delante, el span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia atrás, la puntuación total de la SST, el span del LNST, la puntuación del LNST y el WMI, mientras que los genotipos de la COMT (Met/Met, Val/Val y Met/Val) y los grupos (dos niveles: participantes con fibromialgia y sanas) se establecieron como factores. Las comparaciones post hoc para determinar la significación de los contrastes entre pares se realizaron utilizando el ajuste de Bonferroni (alfa = 0.05) para controlar la tasa de error de tipo I. Los tamaños del efecto se calcularon utilizando el método de eta-cuadrado parcial (η²_p) sólo para los análisis significativos. También se estimó la potencia estadística utilizando la potencia observada (1 − β), sólo para las interacciones significativas.

Además, la asociación entre las puntuaciones del cuestionario clínico y el rendimiento en las pruebas de memoria de trabajo se exploró de dos maneras. En primer lugar, a nivel exploratorio, se determinaron las correlaciones de Pearson (r). En segundo lugar, para comprobar si los efectos en las pruebas de memoria de trabajo se debían estrictamente a los genotipos de la COMT y no estaban influidos por las diferencias en las puntuaciones clínicas entre los grupos, se realizó una serie de ANCOVAs. Así, las variables clínicas que se asociaron significativamente con los resultados neuropsicológicos se introdujeron en estos análisis como covariables (es decir, depresión, ansiedad y dolor) para neutralizar su posible influencia en los resultados estadísticos. Los tamaños del efecto se calcularon mediante el método de eta-cuadrado parcial (η²_p). Se utilizó un nivel de significación de 0.05 (dos colas) para todos los análisis estadísticos en los que fueron significativos.

Como se ha informado anteriormente, las benzodiacepinas y los antidepresivos podrían tener diferentes efectos sobre la cognición (Pariente et al., 2016). Para tener en cuenta esto, se realizaron varios análisis de control a través de ANOVAs sobre las puntuaciones de la memoria de trabajo, incluyendo únicamente a las pacientes con fibromialgia que utilizaban y no utilizaban determinados medicamentos. Introdujimos los fármacos psicotrópicos (benzodiacepinas y antidepresivos) como factores, mientras que las medidas de memoria de trabajo fueron variables dependientes. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SPSS (v.25.0; SPSS Inc., Chicago; IL).

Se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución de los genotipos con el fin de comprobar el HWE. La distribución de frecuencias del polimorfismo COMT rs4680 cumplía el HWE tanto en las participantes sanas (χ² = 0.351, p = 0.553) como en las pacientes con fibromialgia (χ² = 0.04, p = 0.825). Los datos estadísticos relacionados con las distribuciones de frecuencia de genotipos y alelos del gen de la COMT considerando cada grupo de participantes se muestran en la Tabla 4.2.

Los ANOVAs revelaron un efecto principal del grupo, donde las pacientes con fibromialgia mostraron puntuaciones significativamente más bajas que las participantes sanas en la mayoría de las medidas de memoria de trabajo: puntuación del LNST (F_(1,161) = 6.603, p = 0.011, η²_p = 0.039), span del SST hacia delante (F_(1,161) = 6.712, p = 0.010, η²_p = 0.040), puntuación del SST hacia delante (F_(1,161) = 6.495, p = 0.012, η²_p = 0.039), span del SST hacia atrás (F_(1,161) = 5.343, p = 0.022, η²_p = 0.032), puntuación del SST hacia atrás (F_(1,161) = 6.618 p = 0.011, η²_p = 0.039), puntuación total del SST (F_(1,161) = 9.080, p = 0.003, η²_p = 0.053) y WMI (F_(1,161) = 9.709, p = 0.002, η²_p = 0.057). Sólo las puntuaciones relacionadas con el span del LNST no arrojaron diferencias significativas entre ambos grupos (F_(1,161) = 1.126, p = 0.327).

Las puntuaciones medias de las pruebas de memoria de trabajo verbal y espacial de cada grupo de participantes se muestran en la Tabla 4.3. En cuanto a la interacción entre los genotipos de la COMT y el grupo, los ANOVAs mostraron diferencias estadísticamente significativas para la puntuación del SST hacia atrás (F_(2,161) = 5.543, p = 0.005, η²_p = 0.064, 1 − β = 0.849) y la puntuación total del SST (F_(2,161) = 4.921, p = 0.008, η²_p = 0.058, 1 − β = 0.801). En ambos casos, los análisis post hoc mostraron un patrón de diferencias similar. En concreto, las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val mostraron puntuaciones significativamente más bajas que las portadoras del genotipo Val/Val pertenecientes al grupo de sanas (p = 0.001 para la comparación de la puntuación del SST hacia atrás y la puntuación total del SST), como también puede verse en la Figura 4.2. También encontramos una diferencia significativa para el grupo de fibromialgia entre las pacientes portadoras de los genotipos Val/Val y Met/Val (p = 0.03 para la puntuación del SST hacia atrás y p = 0.014 para la puntuación total del SST). En concreto, las portadores del genotipo Val/Val obtuvieron peores resultados en ambas medidas neuropsicológicas que las pacientes portadores de otros genotipos. Además, también se encontró un efecto de interacción entre el genotipo de la COMT y el grupo para el span del SST hacia atrás (F_(2,161) = 4.013, p = 0.020, η²_p = 0.047, 1 − β = 0.710). Los análisis post hoc revelaron una diferencia significativa entre los grupos de fibromialgia y sanas que sólo se dio en los participantes portadores del genotipo Val/Val (p = 0.001). En este caso, las pacientes con fibromialgia mostraron un rendimiento inferior al de las participantes sanas (véase la Figura 4.2). Por último, encontramos una interacción estadísticamente significativa entre el genotipo de la COMT y el grupo para el WMI (F_(2,161) = 4.095, p = 0.018, η²_p = 0.048, 1 − β = 0.720). Los análisis post hoc mostraron que el grupo de fibromialgia puntuó menos que las participantes sanas. Esta diferencia se obtuvo tanto para los portadores del genotipo Val/Val (p = 0.007) como del genotipo Met/Met (p = 0.014) (Tabla 4.3). Ninguna otra comparación arrojó resultados significativos para el span del LNST, la puntuación de LNST, el spam del SST hacia adelante y la puntuación del SST hacia adelante. Además, no se encontró ningún efecto principal del gen de la COMT.

Como se mencionó en la sección de análisis de datos, se evaluó la relación entre las puntuaciones obtenidas en los cuestionarios clínicos y los resultados de las pruebas de memoria de trabajo en términos de correlaciones de Pearson (véase la Tabla 4). La ansiedad rasgo (STAI-Rasgo) se correlacionó negativamente con el número de ensayos correctos realizados en la prueba de amplitud espacial (Span del SST hacia delante) (r = -0.219, p = 0.004), el número de ensayos correctos hacia atrás realizados en la prueba de amplitud espacial (Span del SST hacia atrás) (r = -0.206, p = 0.008), la puntuación de la prueba Localización Espacial en la aplicación hacia delante (Puntuación de SST hacia delante) (r = -0.209, p = 0.007) y la puntuación total de la prueba Localización Espacial (Puntuación total de SST) (r = -0.192, p = 0.013). En otras palabras, cuanto más altas eran las puntuaciones relacionadas con la ansiedad rasgo, más bajos eran el span del SST hacia delante, el span del SST hacia atrás, la puntuación del SST hacia delante y la puntuación total del SST. Además, la depresión (BDI) y la puntuación de la prueba de Letras y Números (puntuación del LNST) (r = -0.157, p = 0.042) mostraron una asociación significativa. Estas variables también estaban inversamente correlacionadas, de modo que cuanto mayor era la depresión, menor era la puntuación del LNST. Además, la depresión y el Índice de Memoria de Trabajo (WMI) mostraron una asociación significativa (r = -0.64, p = 0.035); cuanto más bajo era el WMI, más altas eran las puntuaciones relacionadas con la depresión. Por último, los resultados de dolor se correlacionaron con el número de ensayos correctos realizados en el orden directo de la prueba de Localización Espacial (Span de SST hacia adelante) (r = -0.157, p = 0.043). El resto de los análisis no mostraron diferencias estadísticas, como puede verse en la Tabla 4.4.

A partir de los resultados proporcionados por los análisis de correlación, se realizaron ANCOVAs incluyendo como covariables las variables clínicas que mostraban una asociación significativa con las puntuaciones de la prueba de memoria de trabajo. Los análisis revelaron que las diferencias mostradas en las medidas de memoria de trabajo en función de la interacción entre los genotipos de laCOMT y el grupo eran independientes de la sintomatología clínica. En concreto, las interacciones entre los genotipos de la COMT y el grupo, después de controlar las puntuaciones en ansiedad rasgo, siguieron siendo significativas para el span del SST hacia atrás (F_(2,160) = 3.827, p = 0.024, η²_p = 0.046) y la puntuación total del SST (F_(2,160) = 4.663, p = 0.011, η²_p = 0.055). Además, el efecto de interacción entre el genotipo COMT y el grupo para el WMI tras controlar las puntuaciones de depresión también siguió siendo significativo (F_(2,160) = 4.051, p = 0.019, η²_p = 0.048). En el caso del resto de las variables significativas descritas en los análisis de correlación, mostraron consistentemente diferencias no significativas para la interacción entre los genotipos de la COMT y el grupo cuando la ansiedad rasgo (Span del SST hacia adelante (F_(2,160) = 0.790, p = 0.456) y la puntuación del SST hacia adelante (F_(2,160) = 1.606, p = 0.204)), la depresión (puntuación del LNST (F_(2.160) = 1.593, p = 0.207)) o el dolor se introdujeron como covariables (Span del SST hacia adelante (F_(2.160) = 0.885, p = 0.415)).

Como hemos indicado anteriormente, las pacientes con fibromialgia suelen tener un alto consumo de medicamentos debido a su condición crónica. Algunos de estos fármacos, como los antidepresivos y las benzodiacepinas, pueden tener un impacto negativo en el rendimiento cognitivo. Por lo tanto, llevamos a cabo varios análisis de control para explorar los posibles efectos del consumo de medicamentos en el funcionamiento cognitivo dentro del grupo de fibromialgia. Se realizaron ANOVAs para los pacientes que tomaban y no tomaban benzodiacepinas o fármacos antidepresivos. Los análisis revelaron que los resultados de la memoria de trabajo no estaban significativamente influidos por los medicamentos que tomaban las pacientes con fibromialgia (véase la Tabla 4.5).

En resumen, nuestros datos son los primeros en establecer un papel de la COMT, un gen implicado en la disponibilidad de la dopamina, en la disfunción de la memoria de trabajo en pacientes con fibromialgia. Las variaciones genotípicas específicas del gen de la COMT (es decir, los portadores de alelos Val/Val) podrían contribuir a la disminución del rendimiento cognitivo en la fibromialgia, principalmente en las tareas de memoria de trabajo visuoespacial. Estos prometedores datos podrían ayudar a caracterizar y detectar mejor la disfunción de la memoria de trabajo en los pacientes con mayor deterioro cognitivo y contribuir al diseño de tratamientos cognitivos más ajustados para estos pacientes con dolor crónico. No obstante, deberían realizarse futuros estudios basados en los haplotipos de la COMT para explorar con mayor profundidad su influencia en el deterioro de la memoria de trabajo en la fibromialgia, no sólo mediante evaluaciones neuropsicológicas sino también centrándose en los índices neurales que subyacen a esta disfunción cognitiva.

Un grupo de 278 mujeres (tanto sanas como pacientes con fibromialgia) se sometió al genotipado del polimorfismo Val158Met/rs4680 del gen de la COMT. De estas participantes, ciento catorce participantes diestras (Oldfield, 1971) tomaron parte en el experimento (57 pacientes con fibromialgia y 57 participantes sanas de control). Finalmente se analizaron los datos de ciento dos participantes (51 pacientes con fibromialgia y 51 participantes de control), como se explica más adelante. Las pacientes cumplían los criterios diagnósticos de fibromialgia del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 2016 (Wolfe et al., 2016). Los reumatólogos pertenecientes a los hospitales públicos de la Comunidad de Madrid realizaron el diagnóstico de fibromialgia. Se reclutaron entre la Asociación de Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica de la Comunidad de Madrid (AFINSYFACRO) y la Asociación de Fibromialgia de Pinto (AFAP). Las participantes controles se reclutaron entre las amigas de las pacientes y por medio de correos electrónicos y anuncios públicos situados a lo largo de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Rey Juan Carlos. Todas las participantes tenían entre 35 y 68 años. Las pacientes con fibromialgia y las del grupo control fueron emparejados por edad (F_(1,122) = 0.577, p = 0.449) y nivel de estudios. (χ² ₍₂₎ = 1.029, p = 0.598). Las participantes tenían una vista normal o corregida a normal y no tenían antecedentes de trastornos neurológicos psiquiátricos que perjudicaran las funciones cognitivas. Además, ninguno presentaba abuso de alcohol o drogas. Las participantes controles sanas no padecían ninguna condición de dolor crónico. La mayoría de las pacientes con fibromialgia tomaban analgésicos, benzodiacepinas o antidepresivos. Las pacientes que tomaban medicamentos seguían haciéndolo tanto por prescripción médica como por consideraciones éticas.

El Comité de Ética de la Investigación de la Universidad Rey Juan Carlos aprobó este estudio, y siguió todos los requisitos de este Comité. Las participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el experimento. Una vez en el laboratorio, se administraron algunos instrumentos de autoinforme a los participantes justo antes de comenzar la sesión experimental. Las participantes rellenaron el Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo (STAI) (Spielberger et al., 1982) para medir la ansiedad rasgo y estado. Las participantes también completaron el Inventario de Depresión de Beck (BDI) (Beck et al., 1961), la Escala de Catastrofismo ante el Dolor (PCS) (Sullivan et al., 1995) y el Cuestionario de Miedo al Dolor (FPQ-III) (McNeil & Rainwater, 1998). También completaron una escala visual analógica (EVA) para evaluar tanto la fatiga como el dolor durante la semana anterior, que iba de 10 (el peor dolor/fatiga imaginable) a 0 (ningún dolor/fatiga). Por último, sólo los pacientes con fibromialgia debían completar el Cuestionario de Impacto de la Fibromialgia (FIQ), un cuestionario específico para evaluar su estado funcional y su salud actual (Rivera y González, 2004).

Los participantes realizaron una tarea de N-back espacial con dos niveles de carga cognitiva (1-back -carga baja- y 2-back -carga alta-). Esta tarea fue utilizada originalmente por Gevins y Cutillo (1993) y posteriormente modificada por Stokes y colaboradores (2011). Las tareas N-back consisten en detectar si un estímulo que aparece en la pantalla es idéntico al estímulo presentado N veces antes (Mercado et al., 2021). En concreto, en nuestro paradigma se presentaba periféricamente un punto blanco en una de las cuatro localizaciones espaciales o cuadrantes en los que se dividía la pantalla del ordenador. Así, las participantes debían detectar si el punto que se presentaba en ese momento en la pantalla estaba localizado en el mismo cuadrante que el punto anterior (condición 1-back) o en el mismo cuadrante en el que el punto había aparecido dos veces antes (condición 2-back). A todos las participantes se les indicó que miraran continuamente una pequeña cruz situada en el centro de la pantalla mientras se presentaba la secuencia de puntos (Figura 5.1). Completaron la tarea sentados en una silla situada a 60 cm (distancia ojopantalla) de la pantalla. Se pidió a las participantes que pulsaran con su mano derecha un botón de un dispositivo de dos teclas si la respuesta era afirmativa (si el punto coincidía en la misma ubicación que el presentado anteriormente) y otro diferente si era negativa (si el punto estaba en distinta posición que el presentado anteriormente). Esta tarea se configuró de forma que el 50% de las respuestas fueran negativas. El orden de presentación de los estímulos fue semi-aleatorio, de forma que no hubiera más de tres respuestas consecutivas del mismo tipo (afirmativas o negativas). Cada punto (4,6x4,6 cm, 4,393° de ángulo visual) se presentó en tinta blanca, sobre un fondo negro. Permaneció en la pantalla durante 300 ms. El intervalo entre puntos se fijó en 2050 ms. La respuesta del sujeto sólo se registraba si se producía durante los primeros 2000 ms que seguían a la aparición del punto, por lo que cualquier respuesta dada más allá de ese tiempo se consideraba una omisión. Tanto las tareas de 1 y 2 back se dividieron en 4 bloques de 20 estímulos cada uno para evitar la interferencia por fatiga. Se presentaron un total de 160 estímulos (80 pertenecientes a la condición 1-back y 80 en la condición 2-back). La figura 5.1 muestra un esquema del paradigma experimental utilizado.

La actividad eléctrica cerebral se registró utilizando un gorro de electrodos (ElectroCap International) con 60 electrodos de cuero cabelludo distribuidos homogéneamente. Todos estos electrodos estaban referenciados con los mastoides. Los movimientos oculares verticales y horizontales se controlaron mediante un registro electrooculográfico (EOG). Los electrodos se colocaron infra y supraorbitalmente al ojo izquierdo (EOG vertical). Otro par de electrodos se situó en el canto externo de cada ojo (EOG horizontal). Se colocó un electrodo de tierra en el gorro de electrodos entre Fpz y Fz. Todas las impedancias de los electrodos se mantuvieron por debajo de 5 kΩ. Se aplicaron filtros de paso de banda en línea de 0.1 a 40 Hz (3 dB para 6 B/octava roll-off) para los amplificadores de registro. Además, los datos se filtraron digitalmente con un filtro de paso bajo de 24 dB/octava de 30 Hz. Los canales digitalizaron continuamente los datos a una frecuencia de muestreo de 500 Hz durante toda la sesión de grabación. El preprocesamiento offline se realizó con el software Brain Vision Analyzer (Brain Products). El registro continuo se dividió en épocas de 1000 ms para cada ensayo, comenzando 200 ms antes del inicio del estímulo. La eliminación de artefactos del EOG se realizó siguiendo el procedimiento descrito por Gratton y colaboradores (1983). También se llevó a cabo la corrección de la línea base y la inspección visual del EEG, eliminando las épocas con artefactos para los análisis posteriores. Se eliminaron los datos de doce participantes (6 participantes con fibromialgia y 6 controles sanos) debido a la alta tasa de ensayos con artefactos (más del 50%). En lo que respecta al grupo de fibromialgia, este rechazo de artefactos condujo a una media de ensayos admitidos del 78.18% (media = 62.55; SD = 10.07) para la condición de 1-back y del 73.60% (media = 58.88; SD = 8) para la condición de 2- back. La media de ensayos admitidos para los participantes controles sanos fue del 73.30% (media = 58.64; SD = 11.65) para la condición de 1-back y del 71.07% (media = 56.86; SD = 15.90) para la condición de 2-back. Los promedios de los PER se clasificaron según cada grupo de participantes (pacientes con fibromialgia y participantes sanos de control) y la condición N-back (1-back y 2-back). Por último, también se registraron los resultados conductuales derivados del desempeño de la tarea (porcentaje de errores (PE) y tiempos de reacción (RT)).

Las muestras de saliva se recogieron en tubos de recogida según procedimientos estandarizados. Se pidió a los participantes que no comieran, bebieran o masticaran chicle durante una hora antes de la recogida de muestras. Inmediatamente después de la recogida, las muestras se almacenaron a -20°C hasta su análisis. El ADN genómico se extrajo de 5 ml de saliva utilizando un kit REALPURE Saliva RBMEG06 (Durviz, Valencia, España) según el protocolo del fabricante. El ADN resultante se diluyó a 100–1000 ng/gμl, utilizando tampón 1×Tris-EDTA (TE) (Sigma-Aldrich, Dorset, Reino Unido) y se evaluó su pureza y concentración utilizando un espectrofotómetro NanoDrop^TM ND1000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Los polimorfismos de la COMT se genotiparon mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real utilizando ensayos de genotipificación SNP TaqMan® prediseñados para polimorfismos rs4680 (Thermo Fisher Scientific Inc, Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido). Los ensayos de genotipado SNP TaqMan® utilizan la química de la nucleasa TaqMan® 5´ para amplificar y detectar polimorfismos específicos en muestras de ADN genómico purificado. Cada ensayo permite el genotipado de individuos para un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Cada ensayo de genotipado TaqMan® SNP contiene (A) cebadores forward y reverse específicos de la secuencia para amplificar la secuencia polimórfica de interés y (B) dos sondas TaqMan® minor groove binder (MGB) con quenchers no fluorescentes (NFQ): una sonda marcada con VIC^TM para detectar la secuencia del alelo 1 y una sonda marcada con FAM^TM para detectar la secuencia del alelo 2. La amplificación se realizó con un sistema de detección de secuencias ABI Prism 7000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Hemel Hempstead, Hertfordshire, Reino Unido) en la Unidad de Genómica del Centro de Apoyo Tecnológico (CAT) de la Universidad Rey Juan Carlos. Todos los genotipos se determinaron por duplicado.

A continuación, se utilizó la prueba de chi-cuadrado (χ²) para evaluar la distribución de los genotipos entre los pacientes y los participantes sanos de control para cumplir el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).

Para identificar y posteriormente cuantificar los componentes P2 y P3 de los PER, se realizó un análisis de componentes principales (PCA) basado en la matriz de covarianza. Esta técnica ha sido ampliamente utilizada en numerosos estudios por sus ventajas sobre el análisis basado en la inspección visual de los grandes promedios, ya que permite evitar la subjetividad a la hora de seleccionar las ventanas temporales en la señal del EEG (Dien, 2012; Dien & Frishkoff, 2005). En primer lugar, el PCA temporal (tPCA) calcula la covarianza entre todos los puntos temporales de los PER, que tiende a ser alta entre los puntos temporales involucrados en el mismo componente, y baja entre los que pertenecen a diferentes componentes de los PER. La puntuación del factor temporal (TF), el parámetro derivado del tPCA en el que se pueden cuantificar los factores temporales extraídos, está relacionada linealmente con la amplitud de los componentes (en este caso, P2 y P3). La decisión sobre el número de factores a extraer se llevó a cabo mediante la aplicación el scree test (Cliff, 1987). Los factores seleccionados se rotaron mediante la rotación Promax, como se recomendó anteriormente (Dien et al., 2005).

Dado que la superposición de señales también puede producirse a nivel espacial, también se llevó a cabo un PCA espacial (sPCA) de los dos TF extraídos relacionados con P2 y P3. Así, mientras que el tPCA determina los componentes a lo largo del tiempo, el sPCA los separa a lo largo del espacio (es decir, el cuero cabelludo). Cada factor espacial (SF) o región del cuero cabelludo reflejaría idealmente uno de los procesos neuronales concurrentes que subyacen a cada TF. Por lo tanto, este sistema de configuración y cuantificación de las regiones del cuero cabelludo es preferible a una subdivisión a priori en regiones fijas del cuero cabelludo. En este caso, las puntuaciones de los SF reflejan la amplitud de todo el factor espacial o la región del cuero cabelludo del electrodo. Esta agrupación regional también se determinó mediante un sPCA basado en la matriz de covarianza y la decisión sobre el número de factores a extraer se basó también en el scree test. Igualmente, los FE extraídos se sometieron a la rotación Promax.

Los efectos experimentales se analizaron utilizando varios ANOVAs de medidas repetidas para explorar la influencia del grupo (dos niveles: pacientes con fibromialgia y participantes sanos), la condición de carga cognitiva (dos niveles: 1- back y 2-back) y los genotipos de la COMT (tres niveles: Met/Met, Met/Val y Val/Val) en las puntuaciones del FT correspondientes a los componentes P2 y P3. Así, la carga de la tarea se incluyó como factor intra-sujeto y el grupo de participantes y los genotipos COMT lo hicieron como factores inter-sujetos. En cuanto a los resultados conductuales (PE y RT), también se calcularon ANOVAs de medidas repetidas incluyendo el grupo y los genotipos COMT como factores entre sujetos y la carga de la tarea como factor dentro del sujeto. Se detectaron las respuestas por encima de 2000ms o por debajo de 200ms y se eliminaron de los análisis. Se aplicó la corrección de Greenhouse-Geisser (GG) para ajustar los grados de libertad de los cocientes F y para superar las violaciones de esfericidad. Se realizaron comparaciones post hoc para determinar la significación de los contrastes por pares utilizando el ajuste de Bonferroni (α = 0.05) para controlar la tasa de error de tipo I. Los tamaños del efecto se calcularon mediante el método de eta-cuadrado parcial (η²_p).

También se realizaron varios análisis de control para controlar el posible efecto de las benzodiacepinas y los antidepresivos dentro del grupo de pacientes con fibromialgia. Se calcularon ANOVAs sobre los componentes de los PER(P2 y P3) y las medidas conductuales (RT y PE), incluyendo como factor a los pacientes con fibromialgia que utilizaban y no utilizaban determinados medicamentos (benzodiacepinas y antidepresivos). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SPSS (v.25.0; SPSS Inc., Chicago; IL).

Los datos estadísticos relativos a las distribuciones de genotipos y frecuencias alélicas del gen de la COMT considerando cada grupo de participantes pueden observarse en la Tabla 5.1. La distribución de frecuencias del polimorfismo Val158Met cumplió el HWE para ambos grupos, tanto las participantes sanas (χ²=0,630; p = 0,427) y las pacientes con fibromialgia (χ² =1,305; p = 0,253).

Los resultados derivados de los ANOVAs mostraron que las pacientes con fibromialgia puntuaron significativamente más alto en el BDI (F_(1,112) = 63.28, p = 0.001, η²_p = 0.361), STAI-Rasgo (F_(1,112) = 56.47, p = 0.001, η²_p = 0.335), STAI-Estado (F_(1,112) = 32.90, p = 0.001, η²_p = 0.227), VAS de fatiga (F_(1,112) = 99.70, p = 0.001, η²_p = 0.471), VAS de dolor (F_(1,112) = 589.33, p = 0.001, η²_p = 0.586), PCS total (F_(1,112) = 52.11, p = 0.001, η²_p = 0.318) y sus subescalas (PCS rumiación (F_(1,112) = 12.72, p = 0.001, η²_p = 0.102), PCS magnificación (F_(1,112) = 39.98, p = 0.001, η²_p = 0.263), PCS desesperanza (F_(1,112) = 90.80, p = 0.001, η²_p = 0.448)) y FPQ menor (F_(1,112) = 5.44, p = 0.021, q²_p = 0.046) que las participantes controles sanas. No hubo diferencias significativas en el miedo al dolor total (F_(1,112) = 1.31, p = 0.254), severo (F_(1,112) = 2.91, p = 0.090) o médico (F_(1,112) = 0.61, p = 0.436). Los detalles completos correspondientes a los datos sociodemográficos, de medicación y clínicos de cada grupo de participantes se muestran en la Tabla 5.2.

Siguiendo el procedimiento descrito en la sección del Método, tras la aplicación del tPCA, se extrajeron cinco TFs de los PER (véase la Figura 5.2 para la correspondencia entre los componentes P2 y P3 y los TFs derivados del tPCA). De acuerdo con la latencia máxima del factor y la distribución topográfica, asociamos el TF3 con el componente P2 y el TF2 con el componente P3 (con picos en torno a los 200ms y 300ms, respectivamente). Posteriormente, derivado de la aplicación del sPCA, se extrajeron 3 factores espaciales de cada TF P3: SF1 (regiones parieto-occipitales-occipitales), SF2 (regiones frontales) y SF3 (regiones frontocentrales); y P2: SF1 (regiones parieto-occipitales-occipitales), SF2 (regiones frontocentrales) y SF3 (regiones frontales).

Análisis de P2. Como puede verse en las figuras 5.3 y 5.4, se muestran los grandes promedios con los resultados experimentales más relevantes para el componente P2. Los ANOVAs mostraron un efecto principal de la carga de la memoria de trabajo en dos regiones diferentes del cuero cabelludo de P2: parieto- occipital (SF1) (F_(1,96) = 12.540, p = 0.001, η²_p = 0.116) y frontal P2 _(SF3) (F_(1,96) = 13.337, p = 0.0001, η²_p = 0.122). En ambas regiones o SFs, la condición de alta carga (tarea de 2-back) provocó amplitudes más bajas en P2 que la condición de 1-back (Figura 5.3A). Además, los análisis estadísticos revelaron un efecto principal del grupo para el P2 parieto-occipital (F_(1,96) = 4.193, p = 0.043, η²_p = 0.042) y el P2 frontocentral (SF2) (F_(1,96) = 4.334, p = 0.04, η²_p = 0.043). En este caso, las pacientes con fibromialgia mostraron mayores amplitudes en P2 (tanto en las regiones parieto-occipitales como en las frontocentrales) que las participantes controles sanas (Figura 5.3B). Por último, también encontramos un efecto de interacción entre el gen de la COMT y el grupo (F_(2,96) = 3.740, p = 0.027, η²_p = 0.072). En concreto, los análisis post-hoc revelaron que las pacientes con fibromialgia portadoras del genotipo Val/Val mostraban mayores amplitudes P2 que las controles con el mismo genotipo (p = 0.001; Figura 5.4). No se encontraron otras comparaciones significativas (véase la Tabla 5.3 para toda la información estadística de este TF).

Análisis de P3. Los ANOVAs revelaron un efecto principal de la carga de la memoria de trabajo para la P3 parieto-occipital (SF1) (F_(1,96) = 35.048, p = 0.0001, η²_p = 0.267) y la P3 frontal (SF2) (F_(1,96) = 13.100, p = 0.0001, η²_p = 0.120). En ambos casos, las amplitudes de P3 para la condición de 2-back fue menor que la condición de 1- back (Figura 5.3A). Inesperadamente, los análisis estadísticos no han informado de ninguna relación significativa entre los genotipos de la COMT y las amplitudes P3 en ninguna región del cuero cabelludo. Asimismo, tampoco se encontró un efecto significativo entre las amplitudes P3 y el grupo (para más detalles estadísticos, véase la Tabla 5.3).

Las medias para el RT y los PE de la tarea N-back (separados por grupo de participantes), pueden verse en la Tabla 5.3. Los ANOVAs de medidas repetidas mostraron un efecto principal de la carga de la tarea para el RT (F_(1,98) = 431.018, p = 0.0001, η²_p = 0.815), revelando que la condición de 2-back causó un RT más lento que la condición de 1-back. Del mismo modo, los PE para la condición de 2-back fueron mayores que los asociados a la condición de 1-back (F_(1,98) = 269.287, p = 0.0001, η²_p = 0.733). Además, los ANOVAs arrojaron un efecto principal del Grupo tanto para el RT (F_(1,98) = 5.709, p = 0.019, η²_p = 0.055) como para el PE (F_(1,98) = 8.069, p = 0.005, η²_p = 0.078). En ambos casos, las pacientes con fibromialgia mostraron un peor rendimiento conductual (es decir, una mayor PE y un RT más lento) que las participantes sanas. Por último, no se encontraron diferencias significativas en ninguna variable conductual con respecto a los genotipos.

Por último, los ANOVAs que incluían el uso de fármacos psicotrópicos (es decir, benzodiacepinas y antidepresivos) dentro del grupo de fibromialgia, no alcanzaron diferencias estadísticas (p > 0.05) para ninguno de los datos recogidos (PER o datos conductuales). Los detalles estadísticos completos se encuentran en la Tabla 5.5.

En resumen, nuestros datos representan el primer estudio que establece un papel del gen de la COMT en la dinámica cerebral temporal de la disfunción de la memoria de trabajo en la fibromialgia. En concreto, las pacientes con fibromialgia portadoras de dos alelos de valina del gen de la COMT (es decir, el genotipo Val/Val) mostraron un patrón neural distinto en comparación con las participantes sanas portadoras del mismo genotipo. Este patrón neural diferencial entre las controles sanas y las pacientes con fibromialgia es independiente de la influencia del consumo de fármacos. Este hecho podría reflejar un mecanismo compensatorio debido a la menor eficiencia frontal mientras las pacientes deben realizar tareas que requieren la puesta en marcha del subproceso de atención ejecutiva. Estos prometedores datos podrían ayudar a caracterizar mejor el deterioro de la memoria de trabajo en la fibromialgia y generar diferentes perfiles de pacientes para establecer tratamientos más adaptados para hacer frente a la disfunción cognitiva en estos pacientes con dolor crónico.